靜靈口服液治療注意缺陷多動(dòng)障礙的臨床研究進(jìn)展

楊超 王帥 鄭毅#

（1 首都醫(yī)科大學(xué)2016 級(jí)碩士研究生 北京100032；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 北京100032）

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）是一種常見(jiàn)的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙，主要臨床表現(xiàn)為患兒注意力集中困難，不分場(chǎng)合的過(guò)度活動(dòng)，沖動(dòng)且常常伴有學(xué)習(xí)困難和認(rèn)知障礙[1～2]。西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)，ADHD 患兒可能是由于腦部前額葉及皮下腦區(qū)的功能異常，造成單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝紊亂而引起過(guò)度活動(dòng)。中醫(yī)認(rèn)為兒童多動(dòng)癥的病因主要為先天稟賦不足加之后天調(diào)養(yǎng)不當(dāng)，兼有其他因素（如外傷、教育方法不當(dāng)?shù)龋?；病機(jī)特點(diǎn)主要是陽(yáng)動(dòng)有余、陰?kù)o不足，病理機(jī)制為陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能紊亂等；病位主要在肝、脾、心、腎等。ADHD 患兒的主要臨床表現(xiàn)為形神動(dòng)而不定，志意存變無(wú)恒，性格急躁，情緒反復(fù)無(wú)常等神、志、性、情四方面癥狀。因此，ADHD 患兒的治療應(yīng)以調(diào)理肝脾為主，兼以益智、補(bǔ)腎、養(yǎng)心等[3]。靜靈口服液已應(yīng)用于臨床治療ADHD 多年，現(xiàn)將靜靈口服液治療ADHD 的臨床研究綜述如下：

1 靜靈口服液組方及應(yīng)用范圍

靜靈口服液由君藥熟地黃，臣藥山藥、女貞子、龍骨，佐藥牡丹皮、澤瀉、茯苓、知母、黃柏，使藥五味子、遠(yuǎn)志、石菖蒲組成。其中熟地黃滋陰補(bǔ)血、益精填髓；山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃、補(bǔ)腎澀精；女貞子補(bǔ)益肝腎、清虛熱；龍骨鎮(zhèn)驚安神、生肌斂瘡、斂汗固精；牡丹皮治療夜熱早涼、溫毒發(fā)斑；澤瀉利水滲濕、泄熱；茯苓改善心神不寧、脾虛食少；知母清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥；黃柏滋陰降火；五味子生津滋腎；石菖蒲醒神益智；遠(yuǎn)志安神益智。因此靜靈口服液有滋陰潛陽(yáng)、寧神益智等功效。靜靈口服液氣香，味甜、微苦，用于小兒多動(dòng)癥，主癥表現(xiàn)為神思渙散、多語(yǔ)高昂、煩躁易怒、多動(dòng)暴戾、沖動(dòng)任性、小動(dòng)作多、學(xué)習(xí)困難，次癥表現(xiàn)為乖僻莽撞、疏于謀慮與技巧，指甲、發(fā)澤不榮，少寐多夢(mèng)，夢(mèng)游、夢(mèng)囈，口干咽燥，盜汗，喜食冷飲，舌質(zhì)紅，少苔或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)等腎陰不足，肝陽(yáng)偏旺證候。

2 靜靈口服液治療ADHD 的臨床應(yīng)用

沈惠娟等[4]應(yīng)用靜靈口服液治療33 名肝腎陰虛證ADHD 患兒，比較治療前后患兒中醫(yī)證候主證積分，治療后患兒多動(dòng)不寧、沖動(dòng)任性、暴躁易怒等積分顯著降低。鄭愛(ài)斌等[5]采用靜靈口服液治療ADHD患兒3 個(gè)月，治療后患兒持續(xù)性操作測(cè)試任務(wù)正確率明顯提高，反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，患兒持續(xù)注意能力顯著增強(qiáng)。一項(xiàng)對(duì)靜靈口服液和哌甲酯治療ADHD 患兒的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，治療3 個(gè)月后，口服靜靈口服液組和口服專(zhuān)注達(dá)（鹽酸哌甲酯控釋片）組中醫(yī)證候的盜汗、自汗、夜驚、手足心熱、面色萎黃、學(xué)習(xí)效率低、多動(dòng)不寧、注意力不集中八項(xiàng)評(píng)分較治療前顯著降低，且口服靜靈口服液組顯著低于口服專(zhuān)注達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。一項(xiàng)對(duì)102 例ADHD 患兒臨床資料的回顧性研究中，研究組51 例每日口服靜靈口服液20 ml，對(duì)照組51 例每日口服專(zhuān)注達(dá)18～36 mg，觀察3 個(gè)月，療效評(píng)價(jià)參照美國(guó)康納（Conner）簡(jiǎn)易多動(dòng)癥評(píng)分，治療后兩組多動(dòng)癥評(píng)分比較未見(jiàn)顯著性差異，但對(duì)照組中23.6%患兒出現(xiàn)頭暈、惡心、失眠、食欲下降等不同程度的不良反應(yīng)，明顯高于研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率[7]。綜上所述，口服靜靈口服液治療ADHD 的臨床療效以及癥狀改善評(píng)分與哌甲酯相似，但靜靈口服液治療不良反應(yīng)明顯更少。

晏國(guó)娟等[8]將77 例4～6 歲的ADHD 患兒分為用藥組39 例（男32 例，女7 例），采用靜靈口服液5 ml 口服治療，2～3 次/d；對(duì)照組38 例（男31 例，女7例）采用腦功能生物反饋儀及放松訓(xùn)練治療，每次20 min，2～3 次/周。兩組均治療3 個(gè)月，采用美國(guó)Swanson，Nolan 和Pelham 分級(jí)量表（SNAP-Ⅳ）評(píng)估治療效果。干預(yù)后用藥組SNAP-Ⅳ下降值（0.58±0.25）優(yōu)于對(duì)照組的（0.35±0.24），用藥組有效率（SNAP-Ⅳ下降25%及以上）35.9%高于對(duì)照組的23.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明靜靈口服液可明顯改善學(xué)齡前ADHD 患兒癥狀，臨床效果顯著。

3 靜靈口服液聯(lián)合治療ADHD 的臨床應(yīng)用

3.1 聯(lián)合西藥治療 楊圣海等[9]對(duì)靜靈口服液與托莫西汀治療ADHD 的效果進(jìn)行了隨機(jī)分組對(duì)照研究，該研究將67 例ADHD 患兒隨機(jī)分為治療組（口服靜靈口服液聯(lián)合托莫西汀治療）和對(duì)照組（僅服托莫西汀治療），治療12 周，治療組總有效率81.8%明顯高于對(duì)照組的58.8%，且治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。劉曉華[10]研究了采用靜靈口服液（20 ml/d）聯(lián)合哌甲酯治療53 例ADHD 兒童的效果，對(duì)照單用哌甲酯治療53 例，治療3 個(gè)月，聯(lián)合治療組總有效率94.3%顯著高于對(duì)照組的79.2%，而聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率7.5%明顯低于對(duì)照組的22.6%，說(shuō)明靜靈口服液能減少聯(lián)合治療用藥的副作用。同樣2016～2017 年的兩項(xiàng)分析哌甲酯聯(lián)合靜靈口服液與單用哌甲酯治療ADHD 的效果的研究中，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于單用哌甲酯組，說(shuō)明西藥聯(lián)合靜靈口服液治療，不僅可以改善ADHD 患兒臨床癥狀，而且還可以減輕單用西藥的副作用，更能提高患兒治療依從性[11～12]。

3.2 聯(lián)合針刺療法治療 在一項(xiàng)針對(duì)108 例ADHD 患兒的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究中，治療組58例服用靜靈口服液聯(lián)合針刺療法（根據(jù)患兒不同臨床癥狀選取不同穴位，每次針刺四穴，留針30 min，隔天1 次，兩周1 療程）治療，對(duì)照組50 例口服利他林治療。兩組治療4 周。結(jié)果治療組與對(duì)照組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組副作用明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明靜靈口服液聯(lián)合針刺療法治療ADHD 不良反應(yīng)輕，安全性較高[13]。張毅敏等[14]同樣對(duì)靜靈口服液結(jié)合針刺治療ADHD 進(jìn)行了研究。他們將87例ADHD 患兒分為治療組（采用靜靈口服液聯(lián)合針刺療法治療）及對(duì)照組（單用針刺治療），觀察指標(biāo)為ADHD 診斷條目中的18 項(xiàng)癥狀，減少5 項(xiàng)及以上為顯效，減少2 項(xiàng)及以上為有效。結(jié)果治療組總有效率95.12%高于對(duì)照組的84.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 個(gè)月隨訪顯示，治療組總有效率仍高于對(duì)照組，說(shuō)明靜靈口服液聯(lián)合針刺治療ADHD 患兒能改善癥狀，提高療效，且近遠(yuǎn)期效果均較為突出。

4 靜靈口服液治療ADHD 共患疾病的臨床應(yīng)用

4.1 治療ADHD 共患學(xué)習(xí)障礙 一項(xiàng)針對(duì)72 例7～15 歲ADHD 合并學(xué)習(xí)障礙（LD）患兒的隨機(jī)對(duì)照研究中，治療組給予靜靈口服液聯(lián)合利他林治療，對(duì)照組單用利他林治療，以多動(dòng)指數(shù)量表、學(xué)習(xí)成績(jī)?yōu)橛^察指標(biāo)，結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組患兒副作用發(fā)生率相似，聯(lián)合治療中副作用與單用利他林常出現(xiàn)的惡心、頭暈、失眠等相似[15]。

4.2 治療ADHD 合并短暫性抽動(dòng)障礙 王敏建等[16]對(duì)94 例ADHD 合并短暫性抽動(dòng)障礙（TTD）患兒進(jìn)行了隨機(jī)分組對(duì)照研究，94 例患兒分為治療組（采用靜靈口服液20 ml/d 與利他林10～40 mg/d 聯(lián)合治療）與對(duì)照組（采用利他林10～40 mg/d 治療），連續(xù)服用4 個(gè)月，使用Conner 父母評(píng)定量表、耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評(píng)估療效。兒童多動(dòng)癥癥狀療效比較，治療組顯效率（Conner 父母評(píng)定量表分?jǐn)?shù)減分率≥80%，且社會(huì)適應(yīng)能力基本恢復(fù)）46.00%顯著高于對(duì)照組的25.00%，說(shuō)明靜靈口服液改善兒童多動(dòng)癥的效果肯定；兒童短暫性抽動(dòng)障礙癥狀療效比較，治療組總有效率（YGTSS 減分率≥30%）90.00%顯著高于對(duì)照組52.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)靜靈口服液對(duì)ADHD 合并TTD有明確療效，能有效改善患兒抽動(dòng)癥狀。

5 討論

本研究認(rèn)為靜靈口服液對(duì)ADHD 患兒療效確切，且不良反應(yīng)較小。由于哌甲酯和托莫西汀的說(shuō)明書(shū)中均無(wú)小于6 歲患兒用藥適應(yīng)證，為避免超說(shuō)明書(shū)用藥，小于6 歲的ADHD 患兒可以使用靜靈口服液治療。臨床癥狀較輕或因不能耐受西藥副作用的患兒，可考慮首選靜靈口服液治療。一些ADHD 難治性病例，為改善療效，減少副作用發(fā)生，亦嘗試使用靜靈口服液聯(lián)合西藥治療。在藥劑特點(diǎn)上，相較于西藥片劑（如鹽酸哌甲酯控釋片）的堅(jiān)硬、體積大且不可掰碎[17]，部分患兒無(wú)法吞咽，靜靈口服液制劑具有吸收較快、質(zhì)量穩(wěn)定、攜帶方便、易保存等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用ADHD 患兒服用。目前，已經(jīng)有越來(lái)越多的臨床醫(yī)師嘗試?yán)渺o靈口服液治療ADHD 患兒。但由于ADHD 是一類(lèi)病因復(fù)雜、病程較長(zhǎng)的疾病，單一的用藥治療可能并不能完全遏制病情的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療可能更具優(yōu)勢(shì)。目前的臨床觀察和科學(xué)研究取得了較好的成果，證實(shí)了靜靈口服液治療ADHD 有顯著療效，但也存在一些不足，如缺少大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，缺乏長(zhǎng)期的效果隨訪等。靜靈口服液治療ADHD 的確切、遠(yuǎn)期療效有待于大樣本、長(zhǎng)期的臨床研究證實(shí)。