早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育早期干預(yù)的研究進(jìn)展

章 容，董文斌

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

全球早產(chǎn)兒占活產(chǎn)嬰兒總數(shù)的9.6%［1］，約有50%的新生兒由于早產(chǎn)被送入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）［2］。 隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，早產(chǎn)兒，尤其是低于28周的危重早產(chǎn)兒存活率大大增加，但神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育后遺癥，如腦性癱瘓、精神發(fā)育遲滯、認(rèn)知功能障礙、注意力障礙、孤獨(dú)癥等疾病的發(fā)生率卻未相應(yīng)降低［1］。在美國，早產(chǎn)兒的住院費(fèi)用占兒科費(fèi)用的四分之一［3］，因腦癱和智力殘疾所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用每年增長10～25倍［4］。神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥不僅影響運(yùn)動、認(rèn)知功能，還可造成成年期生活困難，影響生存質(zhì)量和人口素質(zhì)，給家庭帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文針對早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育及早期干預(yù)策略進(jìn)行綜述，以期為改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局提供指導(dǎo)。

1 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的特點(diǎn)

早產(chǎn)兒由于過早脫離母體，出生時神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，表現(xiàn)為大腦重量輕、體積小、溝回少、白質(zhì)髓鞘化未完成。CT結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒胎齡越小，腦含水量越多，灰白質(zhì)界限不清，密度低，CT值低。早產(chǎn)兒顱腦超聲表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)回聲低而均勻，而足月兒表現(xiàn)為等回聲且有細(xì)微顆粒感，表明隨著孕齡增加，胎兒腦實(shí)質(zhì)內(nèi)神經(jīng)突起、神經(jīng)突觸、血管等有形成分得到逐漸發(fā)育。糾正胎齡42周的早產(chǎn)兒核磁共振成像表現(xiàn)為中央回腦區(qū)域髓鞘化白質(zhì)容量低于足月兒［5］。施億赟等［6］對振幅整合腦電圖進(jìn)行分析顯示，早產(chǎn)兒連續(xù)性電壓由28周的 30%增加至 36周時的 85.7%（χ2=28.2，P=0.026），睡眠-覺醒周期（sleep-waking cycle,SWC）在28周時為10%，34～36周則基本出現(xiàn)成熟的SWC。早產(chǎn)兒低電壓活動在32周時占50%，足月時占20%，且?guī)捴饾u變窄，表明早產(chǎn)兒胎齡越小，腦發(fā)育越不成熟［6-7］。

2 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的結(jié)局

早產(chǎn)兒由于腦發(fā)育成熟度低，腦血管自主調(diào)節(jié)功能不穩(wěn)定，加之住院期間受噪音、強(qiáng)光、疼痛、藥物、疾病、母嬰分離等不良刺激的影響［8-9］，容易發(fā)生腦損害。其中，腦室周圍白質(zhì)損傷 （periventricular white matter injury，PWMI）是圍產(chǎn)期腦損傷最常見的類型，也是引起腦癱的主要原因［10-11］。由于早產(chǎn)兒白質(zhì)和皮層灰質(zhì)體積小、皮層回縮，且白質(zhì)區(qū)域少突膠質(zhì)前體細(xì)胞尤其脆弱，對損傷非常敏感，因此極易發(fā)生PWMI［12］。 這種腦結(jié)構(gòu)的異常改變與一系列神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關(guān)，如腦性癱瘓、智力障礙、運(yùn)動障礙、視聽障礙、癲癇發(fā)作等。此外，患兒還可能會出現(xiàn)情緒、注意、行為、認(rèn)知、記憶障礙等心理異常。據(jù)統(tǒng)計，極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率為20%～59%，平均殘疾發(fā)生率為36%，高于足月兒［13］。晚期早產(chǎn)兒腦癱風(fēng)險是足月兒的3倍，智能發(fā)育遲緩或缺陷發(fā)生率較足月兒高36%［14］。

一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，晚期早產(chǎn)兒的神經(jīng)行為發(fā)育在出生第1年明顯延遲,隨訪至18月齡時其智能發(fā)育仍落后于足月兒［15］。 張梅等［16］研究顯示，早產(chǎn)兒矯正年齡1歲時，其智力發(fā)育指數(shù)和精神運(yùn)動發(fā)育指數(shù)顯著低于足月兒 （77±16 vs 94±13；77±15 vs 94±10，均P＜0.001），早期早產(chǎn)兒智力、精神運(yùn)動發(fā)育遲滯率均高于晚期早產(chǎn)兒 （52.0%vs 24.0%；52.0%vs 21.3%）。 張滕偉等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，34～36 周的早產(chǎn)兒矯正年齡1歲時，其適應(yīng)性、大運(yùn)動和個人社交能力仍落后于足月兒。6%～11%的晚期早產(chǎn)兒在學(xué)齡前期仍存在發(fā)育遲緩，且早產(chǎn)兒情緒和行為問題發(fā)生率高于足月兒 （33.8%vs 23.8%），36%的早產(chǎn)兒在解決問題方面存在行為障礙［17］。

3 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的早期干預(yù)策略

3.1 早期干預(yù)的理論基礎(chǔ) 早期干預(yù)指有目的、有計劃地盡早對正?；蛏罂赡苡兄橇绑w力發(fā)育問題的新生兒進(jìn)行早期教育，以促進(jìn)其腦發(fā)育的行為活動和神經(jīng)保護(hù)策略,一般在6歲以前實(shí)施。①胎兒及嬰幼兒大腦發(fā)育的可塑性和代償性為早期干預(yù)奠定了神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)［18］。妊娠晚期，胎兒皮層神經(jīng)元移行，軸突生長，突觸形成，分子水平的變化使發(fā)育中的大腦能對外界刺激做出反應(yīng)，某種程度上具有可逆性，這種刺激強(qiáng)度越大，對大腦造成的影響越持久。這一特征即是大腦的可塑性。由于神經(jīng)元移行在大腦皮層和小腦皮層分別持續(xù)到生后5個月和1年，因此在圍生期對大腦造成的結(jié)構(gòu)損害，在解剖上仍有可能得到修復(fù)。此外，某些細(xì)胞能發(fā)生特殊變化，如視覺細(xì)胞可以改變其功能，與周圍的其他細(xì)胞在一起發(fā)揮新的功能。代償性表現(xiàn)在某些神經(jīng)元受損后，鄰近的神經(jīng)元通過軸突繞道投射、樹突不尋常分叉、產(chǎn)生非常規(guī)神經(jīng)突觸等方式代替其發(fā)揮功能，形成新的神經(jīng)通路［19］。②人類出生就具有定向、視、聽、觸、味、嗅覺等基本能力，這也使早期干預(yù)有效實(shí)施成為可能。妊娠末期2～3個月至出生后15～18個月，是胎兒/新生兒神經(jīng)重塑最敏感的時期［20］。既往一些動物試驗(yàn)及人類研究均證實(shí)，大腦和行為的發(fā)育存在關(guān)鍵期，如人類智力發(fā)育的關(guān)鍵期在5歲以前，2～3歲是語言發(fā)育的關(guān)鍵期［21］。因此神經(jīng)發(fā)育必須早期進(jìn)行干預(yù)，在敏感期最大可能地發(fā)揮大腦的代償能力。相反，若錯過發(fā)育的關(guān)鍵期，神經(jīng)系統(tǒng)將受到不可逆的影響。國外一項(xiàng)系統(tǒng)評價［22］報道，早期干預(yù)可以提高嬰兒期和學(xué)齡前期（0～5歲）嬰幼兒的認(rèn)知發(fā)育水平，兒童期運(yùn)動、改變周圍環(huán)境、父母接受教育培訓(xùn)等早期干預(yù)方法可以提高腦癱或高危早產(chǎn)兒的運(yùn)動發(fā)育水平［23］。

3.2 早期干預(yù)的方法

3.2.1 物理康復(fù)訓(xùn)練 ①早期神經(jīng)發(fā)育療法（neurodevelopmental treatment,NDT）的概念和方法。NDT是指在糾正年齡2～3個月時，異常運(yùn)動模式出現(xiàn)之前，通過主動刺激或抑制訓(xùn)練改變感覺輸入或不正常的運(yùn)動模式，以最大限度發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙患者的潛能，是一種整體的、多學(xué)科的干預(yù)方法［24-25］。該方法根據(jù)新生兒的不同情況，選擇性地給予牽拉肢體的主被動訓(xùn)練、軀干對線運(yùn)動、負(fù)重能力和重心轉(zhuǎn)移能力訓(xùn)練，刺激肌肉的主動運(yùn)動等，從而形成正常的運(yùn)動模式，抑制異常的運(yùn)動模式，不僅涉及肌力和感覺運(yùn)動問題，還包括認(rèn)知、情感、社會功能問題。自1942年Bobath夫婦首次提出NDT概念以來，NDT的方法也發(fā)生了一系列變化。②NDT的效果。盡管NDT長期以來在國內(nèi)外廣受歡迎，但其有效性仍存在爭議。Labaf研究表明，NDT 能改善腦癱患兒的運(yùn)動功能［26］。李娜等［27］研究顯示，NDT可以明顯改善矯正年齡1歲以內(nèi)高危早產(chǎn)兒的運(yùn)動和認(rèn)知發(fā)育水平，但未能降低腦癱的發(fā)生率。近年來，兒童殘疾管理領(lǐng)域的大多數(shù)專業(yè)人員對NDT的青睞和使用已經(jīng)下降，認(rèn)為其缺乏證據(jù)基礎(chǔ)［28］。隨著當(dāng)前運(yùn)動科學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和運(yùn)動學(xué)習(xí)理論的發(fā)展，NDT面臨著巨大挑戰(zhàn)，其內(nèi)涵和可測量的操作方式 還需要不 斷豐富［29］。

3.2.2 發(fā)育支持護(hù)理 ①新生兒個體化發(fā)育支持和評估項(xiàng)目 （newborn individualized development care and assessment program，NIDCAP）。這是在出生時就開始實(shí)施的一種以家庭為中心的促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的NICU早期干預(yù)措施。出生后的最初幾周，NIDCAP側(cè)重于支持嬰兒的自我調(diào)節(jié)，如維持NICU環(huán)境下心臟、呼吸、循環(huán)和血壓的平衡；在住院后期干預(yù)的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向支持早產(chǎn)兒的行為及優(yōu)化親子關(guān)系。整個過程中，要求照護(hù)者根據(jù)早產(chǎn)兒的行為表現(xiàn)不斷調(diào)整護(hù)理計劃和行為以適應(yīng)嬰兒的發(fā)育需要［8，30］。Als 等［31］對 30 名早產(chǎn)兒進(jìn)行的研究中，對照組給予常規(guī)照護(hù)，試驗(yàn)組實(shí)施NIDCAP，由發(fā)育照護(hù)專家每天觀察、記錄和評價早產(chǎn)兒的行為（包括呼吸、心率、肌張力、姿勢、喚醒水平、睡眠覺醒狀態(tài)等91種行為表現(xiàn)），持續(xù)2周，并據(jù)此向家長或照護(hù)者提供護(hù)理建議；結(jié)果顯示，2周齡和矯正胎齡9月時，試驗(yàn)組早產(chǎn)兒神經(jīng)行為功能明顯高于對照組，核磁共振成像顯示試驗(yàn)組患兒腦纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育更加成熟。②單病室照護(hù)支持。另有研究顯示，對出生體重低于1250 g的早產(chǎn)兒采取單間病室照護(hù)（singlefamily room care,SFR），18～24 個月時，SFR 組貝利嬰幼兒發(fā)展量表的認(rèn)知和語言分量表得分均較非SFR組患兒增加［32］。此外，有系統(tǒng)評價顯示，單病室照護(hù)的發(fā)育支持護(hù)理措施能促進(jìn)早產(chǎn)兒體重增長，縮短住院時間，提高喂養(yǎng)耐受性，改善早產(chǎn)兒神經(jīng)行為［9］。③其他發(fā)育支持護(hù)理的方法。具體包括給予早產(chǎn)兒豐富的聽覺刺激、視覺刺激和觸覺刺激。聽覺刺激，如照護(hù)者對嬰兒說話或開展音樂療法，治療師根據(jù)嬰兒的節(jié)奏和情感給予不同類型的音樂等。視覺刺激，包括給早產(chǎn)兒看色彩鮮艷的物體、用遮光布減少光線刺激等措施，可通過視覺系統(tǒng)作用影響腦發(fā)育。觸覺刺激中，撫觸則可通過全身觸覺系統(tǒng)促進(jìn)新生兒的生長發(fā)育。發(fā)育支持護(hù)理被證明是一項(xiàng)低風(fēng)險、經(jīng)濟(jì)有效的措施［12］。

3.2.3 改善親子關(guān)系 親子互動療法（parent-child interaction therapy，PCIT）指父母在觀念、情感、行為上與子女相互溝通交流，形成親子互動模式，以減少兒童外化行為問題，促進(jìn)嬰幼兒健康成長［33］。①良好的親子互動可以增進(jìn)親子之間的情感，同時促進(jìn)嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育。親子互動的形式多樣，如母乳喂養(yǎng)過程中，母親可通過皮膚接觸、撫摸、溫柔的話語以及目光對視等與孩子進(jìn)行交流，以促進(jìn)其語言發(fā)育［34］；沐浴時母親與嬰兒進(jìn)行眼神交流、講話，嬰兒可以通過眼睛、頭部移動、手和身體張力改變等對交流作出回應(yīng)。White-Traut等［35］對早產(chǎn)兒進(jìn)行聽覺（聽母親聲音）、視覺、觸覺（中度撫觸或按摩）、前庭刺激（水平搖擺）等多感官干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，母嬰之間的互動效果得到了增強(qiáng)。②親子游戲也是PCIT的重要組成部分，可根據(jù)不同年齡采取不同的游戲方式。如對糾正齡胎齡2～9個月的早產(chǎn)兒可采取翻身運(yùn)動，對糾正胎齡6個月及12個月的早產(chǎn)兒可進(jìn)行抓癢癢、躲貓貓的母嬰游戲，以促進(jìn)其身體和心智發(fā)育。

3.2.4 體位干預(yù) 睡眠是早產(chǎn)兒的主要活動，也是其神經(jīng)正常發(fā)育的基礎(chǔ)。體位對睡眠的影響至關(guān)重要［36］。住院早產(chǎn)兒的體位以仰臥位為主（58.4%），其次為右側(cè)臥位（24.9%）、左側(cè)臥位（15.5%）和俯臥位（1.2%）。仰臥位可以預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥，如腦室內(nèi)出血、遲發(fā)性神經(jīng)發(fā)育、胃食管反流、嬰兒猝死綜合征以及睡眠不穩(wěn)定等。俯臥位可以提高機(jī)體血氧飽和度，緩解呼吸窘迫癥狀，被證實(shí)對早產(chǎn)兒有更多生理益處［37-38］。研究同時表明，嬰兒在俯臥位時較仰臥位睡眠時間更長，覺醒次數(shù)更少，表明俯臥位更有利于提高早產(chǎn)兒的組織發(fā)育水平［36］。護(hù)理人員應(yīng)根據(jù)早產(chǎn)嬰兒的病情及睡眠習(xí)慣，采取適宜的體位。另外，“鳥巢”護(hù)理通過模擬子宮內(nèi)環(huán)境，能幫助早產(chǎn)兒四肢靠近身體中線，保持卷曲體態(tài)及穩(wěn)定的生理和肢體活動,通過發(fā)揮皮膚對外界刺激的感受作用,興奮中樞感受點(diǎn),刺激神經(jīng)細(xì)胞的形成，有利于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和智能成熟［39］。 葉小俊［40］對 31～38 周的新生兒實(shí)施鳥巢護(hù)理后得出，其神經(jīng)行為量表評分高于對照組。近年來，國內(nèi)學(xué)者在發(fā)展性照顧的基礎(chǔ)上，開發(fā)了針對早產(chǎn)兒體位管理的輔助用具，并證實(shí)了這些輔助用具對維持早產(chǎn)兒生理屈曲、減少不良姿勢與四肢突然外展（驚嚇）等不良運(yùn)動、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育有著積極作用［41］。Laurence等認(rèn)為，采用Coconou體位支持技術(shù)可有效預(yù)防異常神經(jīng)行為發(fā)育，降低早產(chǎn)兒姿勢異常發(fā)育的風(fēng)險［42］。

3.2.5 建立早產(chǎn)兒隨訪體系 完善的隨訪體系是早期干預(yù)的基礎(chǔ)。隨訪體系包括隨訪的時間、內(nèi)容及多學(xué)科的聯(lián)合協(xié)作等。及時隨訪便于盡早發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育異常，可以提醒醫(yī)護(hù)人員及早采取康復(fù)和干預(yù)措施。我國早產(chǎn)兒管理指南指出，早產(chǎn)兒出院后必須隨訪，前6個月應(yīng)1～2個月隨訪1次，后6月應(yīng)2個月隨訪1次［43］。相較于國內(nèi)，國外對于早產(chǎn)兒的隨訪則是每月 1 次，每次 30～60 min，一般持續(xù) 2 年［44］。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥在嬰兒期便開始出現(xiàn)，而一些輕微的后遺癥也可出現(xiàn)在學(xué)齡期之后。因此，有學(xué)者建議，隨訪年限應(yīng)至少延長到青少年時期［19］。早產(chǎn)兒隨訪的內(nèi)容包括：體格生長評估、神經(jīng)發(fā)育評估、智力和行為測試，必要時行頭顱B超或核磁共振、腦電圖檢查等。其中，體格生長評估和神經(jīng)發(fā)育評估是重點(diǎn)觀察項(xiàng)目。早產(chǎn)兒隨訪體系的建立不僅需要新生兒醫(yī)學(xué)、小兒神經(jīng)發(fā)育、兒童保健、兒童康復(fù)等多學(xué)科的緊密協(xié)作，還需要早產(chǎn)兒父母的支持和配合?？赏ㄟ^開辦家長學(xué)校，宣傳隨訪的必要性和重要性，講解家庭訓(xùn)練的方法、家庭監(jiān)測的內(nèi)容、隨訪時間等措施增加早產(chǎn)兒父母的配合度。此外，加強(qiáng)護(hù)理人員神經(jīng)發(fā)育理論和技能的培訓(xùn)，也是隨訪體系的一部分。目前，我國早產(chǎn)兒隨訪體系的建立尚不完善，隨訪形式尚不規(guī)范，要達(dá)到早產(chǎn)兒有效管理的目標(biāo)，還需衛(wèi)生部門、醫(yī)療工作者及家庭三方的共同努力。

4 小結(jié)

大腦發(fā)育是一個復(fù)雜的過程。早產(chǎn)兒由于各器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，且出生后又暴露于多種危險因素，所以腦損傷、腦發(fā)育異常的風(fēng)險增高。盡管目前臨床上已有多種早產(chǎn)兒神經(jīng)保護(hù)策略，但針對不同早產(chǎn)兒如何進(jìn)行個體化的有效干預(yù)還未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外，明確腦發(fā)育和生后環(huán)境的相互作用機(jī)制作為早期干預(yù)的基礎(chǔ)，也有待更多學(xué)者開展進(jìn)一步的研究。