子宮及雙側(cè)輸卵管切除對卵巢儲備功能的影響

周亞宇，肖 琳*

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶 404100）

1 卵巢功能

卵巢是維持女性生殖和內(nèi)分泌功能的重要器官。卵巢儲備功能（以下簡稱卵巢功能）是指卵巢始基卵泡內(nèi)可募集卵泡的質(zhì)量和數(shù)量。卵巢功能受年齡，種族，吸煙，生育史、放化療及卵巢手術(shù)史等因素影響。在臨床，通常使用三種手段評估卵巢儲備功能：基礎(chǔ)卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH），竇卵泡計數(shù)（Antral Follicle Countt,AFC）,抗苗勒管激素（Anti-Mullerian Hormone AMH）。

①卵泡刺激素（FSH）:FSH是由垂體前葉嗜堿性細胞分泌額糖蛋白激素，其功能是促進卵泡發(fā)育。基礎(chǔ)FSH在月經(jīng)周期的第三天檢測，用于臨床多年，是目前臨床使用最廣泛的使用的手段?；A(chǔ)FSH升高表示卵巢儲備功能的減退，結(jié)合檢測黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平可增加其敏感性。但是FSH的檢測受月經(jīng)周期的限制，且月經(jīng)周期間的變化大。

②竇卵泡計數(shù)（AFC）：竇卵泡計數(shù)能間接反映休眠卵泡池與剩余卵泡的水平，進而預(yù)測卵巢儲備。竇卵泡是成熟卵泡的前期，測量應(yīng)在卵泡早期進行，一般是在月經(jīng)周期的第三天，或是月經(jīng)前的3-4天，測定直徑為2-8 mm的基礎(chǔ)卵泡。當(dāng)基礎(chǔ)卵泡小于5-7個時，提示卵巢儲備功能減退。但是AFC的測定具有較大的主觀性，個體肥胖程度，超聲醫(yī)師的專業(yè)水平，設(shè)備的條件等對AFC的檢測具有較大的影響。

③抗苗勒管激素（AMH）:是糖蛋白分化因子中轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β家族成員，AMH由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌，AMH是抑制靜止卵泡的募集和早期生長卵泡發(fā)育的重要因子之一。AMH水平并不取決于周期的哪一天。它的濃度隨著年齡的增長而下降，這使得它成為一個非常好的卵巢功能的血清學(xué)標志[4]。

2 全子宮以及次全子宮切除對卵巢功能的影響

子宮切除似乎可降低卵巢功能，使得盡管保留了卵巢仍出現(xiàn)提前絕經(jīng)。 Patricia G.等在2011年的一項前瞻性隊列研究納入了860余例女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受了子宮切除術(shù)的女性發(fā)生卵巢功能降低(定義為促卵泡激素≥40 U/L)的風(fēng)險是具有完整子宮女性的近2倍。雖然有一側(cè)卵巢切除女性(校正HR 2.9)的卵巢功能降低風(fēng)險大于雙側(cè)卵巢均保留的女性(HR 1.7)，但兩組患者的卵巢功能均顯著降低[5]。對上述研究進行的一項計劃性二次分析檢測了子宮切除術(shù)后1年時的抗苗勒管激素 AMH水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管兩組患者的基線AMH水平相近，但與對照組女性相比，切除子宮組女性的總AMH水平下降23%，AMH水平下降的中位百分數(shù)更大，以及AMH不可檢測的患者比例更高。該研究表明，早期卵巢功能衰竭的風(fēng)險增加是絕經(jīng)前子宮切除術(shù)的一個可能結(jié)果[6]。另一項前瞻性研究納入了500余例女性，對這些女性隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，接受子宮切除術(shù)女性的絕經(jīng)(定義為促卵泡激素≥40U/L)時間比未接受子宮切除術(shù)的對照組女性提前近4年[7]。

目前，對于子宮切除影響卵巢儲備的機制存在以下兩種假設(shè)：1.子宮內(nèi)膜不僅是激素作用的靶器官，也是參與激素分泌的重要器官，子宮內(nèi)膜分泌的具有生理功能的物質(zhì)如激素、酶類，功能蛋白、肽類以及細胞因子。生長因子在子宮內(nèi)膜的基因?qū)用嬗绊懽訉m內(nèi)膜的生長分化。其中研究較多的是胰島素樣生長因子系統(tǒng)（IGFs），子宮內(nèi)膜上的IGFs和IGFs受體及其結(jié)合蛋白主要來源于子宮內(nèi)膜局部分泌，他們共同組成了子宮內(nèi)膜上胰島素樣生長因子的自分泌和旁分泌系統(tǒng)，胰島素樣生長因子是顆粒細胞的生長因子之一，在缺乏生長因子的情況下，顆粒細胞內(nèi)內(nèi)源性凋亡通路被激活，導(dǎo)致卵泡閉鎖。在育齡期切除子宮將加速卵泡的喪失[8-9]。

2.另一假設(shè)是子宮切除后卵巢功能衰竭卵巢血供受影響。卵巢的血供來源于卵巢動脈和子宮動脈卵巢支，兩條血管吻合以及血液供應(yīng)可大致分為以下四種類型[10]：I型:子宮動脈卵巢支與卵巢動脈主干在卵巢門附近吻合，二支動脈幾乎以同等的血液供應(yīng)給卵巢，占72.5%；II型：子宮動脈卵巢支與卵巢動脈各分成兩支形成袢狀，二支動脈也幾乎以同等的血液供應(yīng)該卵巢, 占13.7%；III型：子宮動脈卵巢支與卵巢動脈的一個小側(cè)支吻合，卵巢主要由子宮動脈供給血液，占10%；IV型：卵巢動脈在輸卵管子宮端與子宮動脈直接吻合，卵巢主要由卵巢動脈供給血液，占3.8%。子宮切除后子宮動脈被切斷，同時切斷了子宮動脈卵巢支，導(dǎo)致卵巢血供受到影響。這一假設(shè)被大多數(shù)但不是全部的研究所證明。Wang X[11]等研究經(jīng)腹子宮切除術(shù)（62例）與腹腔鏡下子宮切除術(shù)（62例）證實了術(shù)后一個月卵巢動脈的PI、RI、Vmin、Vmax及多普勒超聲觀察到的其他血供指標均降低。Singha A 等[12]則發(fā)現(xiàn)子宮切除術(shù)后2.5年卵巢血流的阻力指數(shù)（RI）、血管搏動指數(shù)（PI）與對照組相比無明顯差異，但是同時期血清學(xué)標志AMH提示卵巢功能明顯降低，且實驗觀察到子宮切除后卵巢的總體積減少，這可能是由于當(dāng)子宮動脈的卵巢分支被手術(shù)阻斷時，短時間內(nèi)側(cè)支循環(huán)尚未代償這種血流變化，經(jīng)過一段時間的側(cè)支循環(huán)的建立，卵巢動脈血供似乎正常但子宮切除術(shù)不可避免地會減少對卵巢的供血總量，使得即使血流信號尚未發(fā)生改變，但卵巢總體積減少，卵巢功能減退。

子宮切除應(yīng)用于良性疾病可分為全子宮切除術(shù)(Total Laparoscopic Hysterectomy,TLH)和次全子宮切除術(shù)(Laparoscopic Supracervical Hysterectomy,TSH)。由于宮頸癌的高發(fā)病率，在選擇手術(shù)方式時需將殘端宮頸癌納入選擇標準。大量研究[13-15]提示：次全子宮切除術(shù)在盆底組織的保護有良性意義，但在次全子宮切除術(shù)后發(fā)生殘端宮頸癌的風(fēng)險不容忽視。大多數(shù)試驗更著重研究全子宮切除對于卵巢功能的影響，較少研究全子宮切除與次全子宮切除對卵巢功能影響的區(qū)別。Hua Yuan等[16]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個月及術(shù)后4個月TLH組血清AMH水平下降明顯高于TSH組。這可能是由于保留宮頸，保留了宮頸及周圍盆底組織，保護了盆底環(huán)境，卵巢功能得到相對保護。但是此類研究較少，且這項研究實驗對象較少，隨訪時間短，兩種子宮切除對卵巢功能的長期影響是否有差異仍需進一步研究討論。

3 預(yù)防性切除雙側(cè)輸卵管對卵巢功能的影響

2012年，美國腫瘤協(xié)會對全球婦女癌癥統(tǒng)計，卵巢癌約占全球癌癥的4%女性的發(fā)病率和死亡率，第七大常見癌癥和第八大致癌原因。據(jù)統(tǒng)計，2012年全球因卵巢癌死亡約238700例，死亡151900例。發(fā)病率最高的是北部和東部歐洲，以及同地區(qū)加美拉尼西亞最高死亡率[17]。漿液性癌是上皮性卵巢癌(epithelial ovarian carcinoma, EOC)最常見的組織學(xué)亞型，分為高級別卵巢漿液性癌（high-grade serous ovarian carcinoma ,HGSC）和低級別漿液性癌（Lowgrade serous ovarian carcinoma ，LSGC）。HGSC的致死性遠遠高于LSGC[18]。且由于卵巢癌癥狀的非特異性，多數(shù)卵巢癌確診時已是晚期，預(yù)后不佳。既往研究表明超過80%的HGSC合并TP53突變，而TP53突變 衍生而來的p53標志物，接近漿液性輸卵管癌（Serous tubal intra-epithelial carcinoma,STIC）病灶。越來越多的證據(jù)表明STIC和HGSC之間存在病理學(xué)關(guān)聯(lián)[3]。Yoon等[19]研究比較了3509例行雙側(cè)輸卵管切除的女性與56655702例未行輸卵管切除的女性，雙側(cè)輸卵管切除的女性患卵巢癌比例降低了49%。國際專業(yè)的婦科委員會已發(fā)表聲明支持在婦科良性疾病手術(shù)或腹腔內(nèi)手術(shù)的同時預(yù)防性切除輸卵管。2014年皇家學(xué)院產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（RCOG）[20]:無BRCA突變高風(fēng)險切完成計劃生育的女性，在進行婦科良性手術(shù)或腹腔內(nèi)手術(shù)時應(yīng)考慮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。2015年美國婦產(chǎn)科學(xué)會ACOG[21]:患EOC平均風(fēng)險女性行保留卵巢的子宮切除術(shù)時，應(yīng)考慮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。這些協(xié)會認為雙側(cè)輸卵管切除術(shù)在預(yù)防卵巢癌方面具有潛在收益，且手術(shù)并發(fā)癥少。2018年韓國婦產(chǎn)科學(xué)會聲明[22]：雙側(cè)輸卵管切除術(shù)降低女性卵巢癌/輸卵管癌/腹膜癌平均風(fēng)險。Morelli等[23]回顧性研究表明，在子宮切除術(shù)中預(yù)防切除雙側(cè)輸卵管，術(shù)后AMH、 FSH 、AFC、 平均卵巢直徑以及收縮期峰值速度無明顯差異。這表明，在因良性疾病性子宮切除術(shù)時預(yù)防性切除雙側(cè)輸卵管并不會額外增加卵巢功能的破壞。Ganer Herman H等[24]研究表明，因雙側(cè)輸卵管切除節(jié)育術(shù)及輸卵管積水切除雙側(cè)輸卵管未影響卵巢功能，但切除雙側(cè)輸卵管后卵巢的血供仍會相對減少，卵巢貯備功能的長期影響尚存爭議。但是，目前大多數(shù)研究僅觀察術(shù)后短期對卵巢功能的影響，并未隨訪長期卵巢功能的變化。

綜上所述，子宮切除對卵巢功能可能造成一定的影響，尚需進一步隨訪及研究證實。此外，對患有良性子宮疾病的育齡期女性，采用全子宮切除術(shù)或次全子宮切除術(shù)聯(lián)合雙側(cè)輸卵管切除術(shù)可有效治療疾病本省且可達到降低卵巢癌風(fēng)險的目的。但應(yīng)將子宮切除對卵巢功能可能會造成的影響納入考慮，因此，在治療疾病的過程中應(yīng)該嚴格把握手術(shù)指征，評估利弊，告知相關(guān)風(fēng)險。