妊娠高血壓患者NT-proBNP、sRAGE與心功能的關(guān)系

張薇 王建梅

摘要：目的 ?探討妊娠高血壓患者血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）的變化及其意義。方法 ?選取2015年4月～2019年8月我院確診的妊娠高血壓患者95例（病例組）及正常妊娠者95例（對照組），檢測兩組的血清NT-proBNP、sRAGE水平、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF%）、心肌收縮峰值速度（Vs）、二尖瓣舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度/二尖瓣舒張晚期運(yùn)動速度（E/A），分析血清NT-proBNP、sRAGE與LVEF及E/A的關(guān)系。結(jié)果 ?病例組血清NT-proBNP、sRAGE水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;病例組LVEF%、Vs、E/A低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;病例組的LVDd高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;妊娠高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期孕婦血清NT-proBNP、sRAGE水平呈逐漸升高趨勢，兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;妊娠高血壓患者血清NT-proBNP、sRAGE水平與LVEF%、E/A值均呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?妊娠高血壓患者血清NT-proBNP、sRAGE水平較正常妊娠婦女升高，并且與病情嚴(yán)重程度及發(fā)生心功能損害有關(guān)。

關(guān)鍵詞：妊娠高血壓;N末端腦鈉肽前體;可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體

中圖分類號：R714.246 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.24.022

文章編號：1006-1959（2019）24-0069-03

Relationship Between NT-proBNP，sRAGE and Cardiac Function in Patients

with Pregnancy-induced Hypertension

ZHANG Wei1，2，WANG Jian-mei1

（1.Department of Family Planning，The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China;

2.Tianjin Binhai New District Women and Children's Health and Family Planning Service Center， Tianjin 300451，China）

Abstract：Objective ?To investigate the changes of serum N-terminal brain natriuretic peptide precursor （NT-proBNP） and soluble advanced glycation end product receptor （sRAGE） and their significance in pregnant hypertension. Methods ?A total of 95 patients with pregnancy-induced hypertension diagnosed in our hospital from April 2015 to August 2019 （case group） and 95 patients with normal pregnancy （control group） were selected. Serum NT-proBNP， sRAGE levels， and left ventricle were measured in both groups. End-diastolic diameter （LVDd）， left ventricular ejection fraction （LVEF%）， peak myocardial systolic velocity （Vs）， early mitral valve diastolic motion rate / late mitral valve diastolic motion rate （E/A），The relationship between serum NT-proBNP and sRAGE and LVEF and E/A was analyzed. Results ?The serum NT-proBNP and sRAGE levels in the case group were higher than those in the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）. The LVEF%， Vs， and E/A in the case group were lower than those in the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）; The LVDd in the case group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the serum levels of NT-proBNP and sRAGE in pregnant women with hypertension， mild preeclampsia and severe preeclampsia gradually increased，the difference was statistically significant （P<0.05）; the levels of serum NT-proBNP and sRAGE in patients with pregnancy-induced hypertension were negatively correlated with LVEF% and E/A values，the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion ?Serum NT-proBNP and sRAGE levels in patients with pregnancy-induced hypertension are higher than those in normal pregnant women， and are related to the severity of the disease and the occurrence of cardiac function impairment.

Key words：Pregnancy hypertension;N-terminal brain natriuretic peptide precursor;Soluble advanced glycation end product receptor

近年來妊娠高血壓的發(fā)病率顯著上升，報(bào)道顯示目前妊娠高血壓的發(fā)病率已超過586/1萬人[1]，在高齡孕產(chǎn)婦中，妊娠高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步的上升[2]，對妊娠高血壓的病情評估能夠?yàn)槿焉锔哐獕涸\療策略的制定提供一定的參考價(jià)值，具有重要的臨床意義。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是心肌細(xì)胞損傷性標(biāo)志物，其能夠反映心肌細(xì)胞的凋亡水平及心肌細(xì)胞順應(yīng)性的改變程度，可用于評估心臟的損傷程度[3]?？扇苄酝砥谔腔K末產(chǎn)物受體（sRAGE）是趨化因子相關(guān)成員，其能夠通過誘導(dǎo)冠狀動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加劇心血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡程度，進(jìn)而影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。本次研究選擇2015年4月～2019年8月我院收治妊娠高血壓患者95例，觀察NT-proBNP、sRAGE的表達(dá)及其與妊娠期高血壓的病情關(guān)系，旨在為臨床妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦的診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2015年4月～2019年8月天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院確診的妊娠高血壓患者95例作為病例組，另選擇同期正常妊娠者95例作為對照組。病例組年齡22～37歲，平均年齡（27.24±2.51）歲，孕周 28～38周，平均孕周（32.65±1.62）周，其中初產(chǎn)婦57例、經(jīng)產(chǎn)婦38例;妊娠高血壓39例、輕度子癇前期38例、重度子癇前期18例。對照組年齡22～37歲，平均年齡（27.55±2.14）歲，孕周 28～38周，平均孕周（33.03±2.01）周，其中初產(chǎn)婦53例、經(jīng)產(chǎn)婦42例。兩組年齡、孕周、初產(chǎn)婦例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ?納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《妊娠期高血壓疾病診治指南》制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]：妊娠高血壓：血壓≥140/90 mmHg，妊娠期出現(xiàn)，并于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常;尿蛋白陰性;可有上腹部不適或血小板減少;輕度子癇前期：妊娠20周后出現(xiàn)≥140/90 mmHg，且尿蛋白≥300 mg/24h或（+），可伴有上腹部不適、頭痛、視力模糊等癥狀;重度子癇前期：妊娠20周后出現(xiàn)≥160/110 mmHg，且尿蛋白≥2000 mg/24h或（++），血肌酐>106 μmol/L，血小板<100×109/L，血清乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平升高，持續(xù)性頭痛、視覺及神經(jīng)功能障礙、腹痛等;②孕周28～38周;③均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往伴有心功能疾病;②伴有精神疾病、認(rèn)知功能障礙;③肝腎功能疾病;④既往伴有高血壓疾病;⑤甲狀腺功能疾病;⑥伴有其他類型的妊娠合并癥。

1.3血清NT-proBNP、sRAGE檢測方法 ?采集兩組肘部靜脈血4 ml，1500 r/min離心15 min，收集上清液，在每個(gè)聚苯乙烯板中加入上述液體0.1 ml，4℃過夜孵育，加入磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌3次，3 min/次，在每個(gè)聚苯乙烯板孔中加入NT-proBNP、sRAGE抗體（1∶800 購自南京伯斯金生物公司），37℃孵育30 min，加入PBS洗滌3次，3 min/次，每孔中加入TMB溶液底物0.1 ml，37℃20 min，加入2 mol/L硫酸0.05 ml終止反應(yīng)，采用DG5033A酶標(biāo)儀（南京華東電子科技公司）進(jìn)行OD值檢測。

1.4超聲心動圖檢測方法 ?檢查儀器為美國飛利浦公司生產(chǎn)的IE33，儀器探頭設(shè)置為3.5～5.0 MHz，檢測左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF%）、心肌收縮峰值速度（Vs）、二尖瓣舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度/二尖瓣舒張晚期運(yùn)動速度（E/A）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0版本軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，組間比較采用？字2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血清NT-proBNP、sRAGE水平比較 ?病例組血清NT-proBNP、sRAGE水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組心功能比較 ?病例組LVEF%、Vs、E/A均低于對照組，LVDd高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3不同病情程度的患者血清NT-proBNP、sRAGE水平比較 ?妊娠高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期孕婦血清NT-proBNP、sRAGE水平呈逐漸升高的趨勢，兩兩比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4病例組血清NT-proBNP、sRAGE水平與LVEF%、E/A值的關(guān)系 ?妊娠高血壓患者血清NT-proBNP、sRAGE水平與LVEF%、E/A值均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表4。

3討論

高血壓導(dǎo)致的心血管氧化應(yīng)激性損傷或長期的心臟前后負(fù)荷的增加，均能夠促進(jìn)妊娠期高血壓的發(fā)生，在雙胎妊娠、肥胖、年齡大于35歲的高齡產(chǎn)婦中，妊娠期高血壓的發(fā)病率和致殘率可進(jìn)一步的上升[6]。妊娠期高血壓能夠?qū)е略挟a(chǎn)婦圍產(chǎn)期心力衰竭，增加圍產(chǎn)期惡性心血管臨床結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]?，F(xiàn)階段主要通過心臟超聲進(jìn)而評估妊娠期高血壓的病情，雖然心臟超聲能夠評估妊娠期高血壓的心功能變化，但影像學(xué)檢查評估妊娠期高血壓病情的靈敏度仍然較低，其檢查耗時(shí)較長、短期內(nèi)無法量化動態(tài)監(jiān)測[8]。本研究通過對妊娠期高血壓患者血清NT-proBNP、sRAGE水平的分析，探討妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦病情進(jìn)展的機(jī)制，以期為妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦的病情評估提供參考。

NT-proBNP是腦鈉肽家族成員，在心房細(xì)胞中可顯著表達(dá)，異常病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激性損傷，能夠促進(jìn)心房細(xì)胞內(nèi)NT-proBNP的釋放，增加了血清中NT-proBNP的表達(dá)。研究顯示[9]，NT-proBNP的上升能夠反映心肌細(xì)胞的順應(yīng)性改變程度，評估心臟的儲備功能。sRAGE是糖基化的終末產(chǎn)物，作為糖基化蛋白修飾的終末因子，其能夠影響心肌細(xì)胞膜表面糖蛋白受體的激活，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷[10]。研究表明，sRAGE還能夠提高氧化游離自由基對于心肌細(xì)胞的浸潤，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦心功能異常[11，12]。

本研究顯示，病例組NT-proBNP、sRAGE的表達(dá)濃度高于對照組，提示NT-proBNP、sRAGE的高表達(dá)可能影響到妊娠期高血壓的進(jìn)展。分析原因：①NT-proBNP的上升主要與心房壁組織的順應(yīng)性下降有關(guān)，而上升的NT-proBNP能夠?qū)е略挟a(chǎn)婦心肌細(xì)胞收縮代償能力下降[13];②sRAGE表達(dá)上升能夠提高下游腫瘤壞死因子a的激活，從而破壞心肌細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦心臟儲備功能不足[14]。左坤等[15]發(fā)現(xiàn)，在妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦中，sRAGE的表達(dá)濃度平均可上升40%以上，在具有明顯的心臟泵血功能下降或者心臟射血量下降的孕產(chǎn)婦中，sRAGE的表達(dá)濃度可進(jìn)一步上升。LVDd、LVEF%、Vs、E/A是評估心功能的重要指標(biāo)，本研究顯示病例組孕產(chǎn)婦LVEF%、Vs、E/A較對照組下降，而LVDd上升，提示妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦的心功能較正常孕產(chǎn)婦下降，且心臟的重塑性也發(fā)生改變。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著孕產(chǎn)婦病情的加重，NT-proBNP、sRAGE的濃度逐漸上升，表明相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)與孕產(chǎn)婦的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這主要是由于孕產(chǎn)婦的病情越嚴(yán)重，其體內(nèi)氧化應(yīng)激改變越明顯，NT-proBNP、sRAGE的合成和釋放水平越高。此外，妊娠期高血壓孕婦NT-proBNP、sRAGE水平與LVEF%、E/A存在負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步揭示了NT-proBNP、sRAGE的表達(dá)與孕產(chǎn)婦的病情關(guān)系。

綜上所述，妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦血清NT-proBNP、sRAGE水平較正常孕產(chǎn)婦高，同時(shí)NT-proBNP、sRAGE的表達(dá)與孕產(chǎn)婦的病情嚴(yán)重程度及心功能指標(biāo)密切相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Beukers F，Aarnoudse-Moens CSH，van Weissenbruch MM，et al.Maternal psychological distress after severe pregnancy hypertension was associated with increased child behavioural problems at the age of 12[J].Acta Paediatrica，2018，34（6）：90-93.

[2]Chang W，Lin L，Hsu L，et al.Maternal pregnancy-induced hypertension increases the subsequent risk of transient tachypnea of the newborn：A nationwide population-based cohort study[J].Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology，2018，57（4）：546-550.

[3]田輝，吳鐵軍，張魯軍，等.床旁快速檢測血液N端腦鈉肽前體對妊娠期高血壓疾病患者心臟功能的評價(jià)作用[J].山東醫(yī)藥，2015，55（41）：7-9.

[4]田海榮，季業(yè)，黃忠華，等.上海朱涇地區(qū)孕婦不同孕期空腹血糖及晚孕期糖化血紅蛋白特點(diǎn)分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2018，14（3）：311-316.

[5]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組.妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（10）：721-728.

[6]Lu C，Lin J，Yuan L，et al.Pregnancy induced hypertension and outcomes in early and moderate preterm infants[J].Pregnancy Hypertension，2018，14（6）：68-71.

[7]Chahine K，Sibai B.Chronic Hypertension in Pregnancy： New Concepts for Classification and Management[J].American Journal of Perinatology，2018，28（8）：56-58.

[8]劉小燕，楊蕾.超聲心動圖評估妊娠期高血壓疾病患者妊娠晚期心臟形態(tài)及心功能變化[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2016，8（3）：314-316.

[9]潘立敏，劉懷昌，肖磊.腦利鈉肽水平與妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2018，12（14）：69-70.

[10]劉詩羽，付佳鑫，孟宜波，等.晚期糖基化終末產(chǎn)物在妊娠期糖尿病中的研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2018，12（4）：345-347，352.

[11]肖磊，劉懷昌，曾萌，等.妊娠期高血壓疾病患者晚期糖基化終產(chǎn)物與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，38（19）：2279-2280.

[12]王海霞，李克樂，張保紅.妊高征患者血漿N端腦鈉肽前體水平與左心室舒張功能及血壓變化的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2017，57（1）：59-60.

[13]黑國真.妊娠期高血壓患者血漿BNP水平與心臟功能關(guān)系的分析[J].中國婦幼保健，2015，30（5）：702-703.

[14]徐珩，陳力.子癇前期患者妊娠晚期心臟形態(tài)和功能變化及其與血清腦鈉肽水平的相關(guān)性[J].中國計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2018，28（8）：50-53.

[15]左坤，陳德，王梅，等.血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在妊娠期高血壓性心臟病的表達(dá)及其臨床意義[J].中國循環(huán)雜志，2017，32（9）：913-916.

收稿日期：2019-12-5;修回日期：2019-12-15

編輯/成森