洛鉑聯(lián)合表柔比星化療栓塞治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效

任勇軍 閔旭立 徐浩

摘要：目的 ?觀察洛鉑聯(lián)合表柔比星化療栓塞治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的近遠(yuǎn)期療效及安全性。方法 ?收集 2014年1月～2016年12月我院收治的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者133例，所有患者接受灌注化療和化療栓塞治療，根據(jù)治療方案分為實(shí)驗(yàn)組（71例）和對(duì)照組（62例），實(shí)驗(yàn)組采用洛鉑聯(lián)合表柔比星治療;對(duì)照組接受順鉑聯(lián)合表柔比星治療;比較兩組近期療效、遠(yuǎn)期療效、肝功能（ALP、ALT、AST、TBIL）及毒副反應(yīng)。結(jié)果 ?實(shí)驗(yàn)組近期總有效率為87.32%，高于對(duì)照組的69.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療6、12個(gè)月后，兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療18、24 個(gè)月后，觀察組生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組ALP、ALT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但實(shí)驗(yàn)組AST低于對(duì)照組、TBIL高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及腎臟毒性發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?洛鉑聯(lián)合表柔比星化療栓塞治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌近期療效及患者遠(yuǎn)期生存期率高于順鉑聯(lián)合表柔比星，其肝功能損害和毒副反應(yīng)輕，患者耐受性較好。

關(guān)鍵詞：肝癌;經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù);洛鉑;表柔比星;順鉑

中圖分類號(hào)：R714.246 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.24.014

文章編號(hào)：1006-1959（2019）24-0043-04

Efficacy of Loplatin Combined with Epirubicin Chemotherapy and Embolization for Primary Hepatocellular Carcinoma

REN Yong-jun，MIN Xu-li，XU Hao，LIU Fan，CHEN Zhi-liang，HE Ying

（Department of Interventional Radiology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College/Sichuan Key Laboratory of Medical Imaging，Nanchong 637000，Sichuan，China）

Abstract：Objective ?To observe the short-term and long-term efficacy and safety of loplatin combined with epirubicin chemotherapy and embolization in the treatment of primary hepatocellular carcinoma. Methods ?A total of 133 patients with primary hepatocellular carcinoma treated in our hospital from January 2014 to December 2016 were collected. All patients received perfusion chemotherapy and chemoembolization. They were divided into experimental group （71 cases） and control group （ 62 cases）， the experimental group was treated with loplatin combined with epirubicin; the control group was treated with cisplatin combined with epirubicin; the short-term efficacy， long-term efficacy， liver function （ALP， ALT， AST， TBIL） and Toxic side effects. Results ?The recent total effective rate of the experimental group was 87.32%， which was higher than the 69.35% of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. After 6 and 12 months of treatment， the survival rates of the two groups were not statistically significant （P>0.05）; After 18 and 24 months of treatment， the survival rate of the observation group was higher than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in ALP and ALT between the two groups （P>0.05）， but the AST in the experimental group was lower than that in the control group， and the TBIL was higher than the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions， bone marrow suppression， and renal toxicity in the experimental group were lower than those in the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion ?The short-term efficacy and long-term survival rate of patients with primary hepatocellular carcinoma treated with loplatin combined with epirubicin chemoembolization are higher than those of cisplatin combined with epirubicin， which has less liver damage and toxic side effects and is well tolerated.

Key words：Liver cancer;Percutaneous transcatheter arterial chemoembolization; Loplatin;Epirubicin;Cisplatin

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高，具有起病隱匿、治療復(fù)雜以及預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全[1]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是不可切除肝癌的首選治療方法[2，3]。研究表明，表柔比星、氟尿嘧啶、絲裂霉素、鉑類等化療藥物聯(lián)合使用的療效優(yōu)于單一用藥[4]。因此臨床上常采用順鉑聯(lián)合表柔比星等化療藥物治療原發(fā)性肝癌。洛鉑（LBP）是我國(guó)自主研發(fā)生產(chǎn)的化療藥物，與奧沙利鉑同屬第三代鉑，與順鉑無交叉耐藥性，其毒副反應(yīng)低，治療PHC效果顯著[5-8]。本研究收集我院2014年1月～2016年12月133例不能手術(shù)的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）患者，觀察洛鉑聯(lián)合表柔比星化療栓塞治療HCC的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?收集川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2014年1月～2016年12月收治的133例不能手術(shù)的HCC 患者，均經(jīng)超聲或 CT定位肝穿刺活檢證實(shí)為HCC。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝內(nèi)病灶不能外科手術(shù)切除，病灶體積小于肝臟體積70%;②Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或B級(jí);③年齡≤70歲;④CT或MRI檢查門脈未見明顯癌栓及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺疾病及嚴(yán)重腎及骨髓功能障礙;②接受過其他抗癌治療;③一般狀況 KPS 評(píng)分<70 分。根據(jù)治療方法將患者分為實(shí)驗(yàn)組（71例）和對(duì)照組（62例），兩組性別、年齡、腫瘤數(shù)目及直徑等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表 1，研究可比。

1.2方法 ?所有患者術(shù)前30 min均予NS100 ml+鹽酸托烷司瓊注射液（海南靈康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H0060287，規(guī)格：5 mg）5 mg+地塞米松注射液（容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020036，規(guī)格：5 mg）10 mg靜脈緩慢滴注，預(yù)防嘔吐和過敏。介入插管：消毒、鋪巾、穿刺股動(dòng)脈，插入導(dǎo)管置于肝動(dòng)脈行肝臟介入治療。對(duì)照組灌注5-Fu（山西普德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051113，規(guī)格：0.25 g）0.5～1.0g，選擇腫瘤供血?jiǎng)用}，注射用順鉑（江蘇豪森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：30 mg/瓶）20～30 mg/m2+表柔比星（山東新時(shí)代制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123260，規(guī)格：10 mg/瓶）20～30 mg/m2與碘化油乳化后行化療栓塞，碘化油用量5～20 ml，并給予明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。實(shí)驗(yàn)組灌注5-Fu0.5～1.0 g，選擇腫瘤供血?jiǎng)用}，洛鉑（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格：10 mg/瓶）20～30 mg/m2+表柔比星20～30 mg/m2與碘化油乳化后行化療栓塞，碘化油用量5～20 ml，并給予明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。兩組患者再次介入治療間隔30～50 d，治療2～3次。

1.3觀察指標(biāo) ?比較兩組近期療效、遠(yuǎn)期療效、肝功能及毒副反應(yīng)。

1.3.1近期療效 ?所有患者在行第1次TACE后第6個(gè)月行近期療效評(píng)價(jià)。依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)作為介入治療后的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：病灶完全消失或碘化油沉積病灶內(nèi)增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化;部分緩解（PR）：以基線靶病灶直徑綜合為參考，靶病灶變量（動(dòng)脈期增強(qiáng)）直徑總和至少減少30%;穩(wěn)定（SD）：任何既不符合PR也不符合PD的情況;進(jìn)展（PD）：治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量（動(dòng)脈期增強(qiáng)）直徑總和至少增加30%?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2遠(yuǎn)期療效 ?比較兩組治療后6、12、18、24個(gè)月患者的生存率。

1.3.3肝功能及毒副反應(yīng) ?①比較兩組治療前及治療后的肝功能變化，包括堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）。②比較兩組治療7 d后的毒副反應(yīng)，包括胃腸道、血液系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)（腎毒性）反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)主要觀察惡心、嘔吐、腹瀉癥狀，血液系統(tǒng)主要觀察白細(xì)胞變化，泌尿系統(tǒng)主要觀察肌酐變化。參考WHO（1997年）化療藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，分0～Ⅳ級(jí)[9]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，行？字2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較 ?實(shí)驗(yàn)組近期總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2兩組遠(yuǎn)期療效比較 ?治療6、12個(gè)月后，兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療18、24 個(gè)月后，觀察組生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3兩組肝功能比較 ?治療前，兩組ALP、ALT、AST、TBIL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALP、ALT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但實(shí)驗(yàn)組AST低于對(duì)照組、TBIL高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4兩組毒副反應(yīng)比較 ?兩組術(shù)后均出現(xiàn)惡心、不同程度骨髓抑制及腎功能改變，無腹瀉病例。其中實(shí)驗(yàn)組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及腎臟毒性發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3討論

目前臨床上原發(fā)性肝癌通常采用手術(shù)切除治療、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療（TACE）、局部消融治療以及放射治療等。TACE是治療原發(fā)性肝癌的有效手段，臨床效果較好，且不良反應(yīng)較低，被各種指南所推薦[10，11]，一般建議采用兩種或兩種以上作用不同細(xì)胞周期的化療藥物聯(lián)合治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌。本研究采用順鉑聯(lián)合表柔比星和洛鉑聯(lián)合表柔比星治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌，旨在觀察其療效及毒副反應(yīng)。

表柔比星是細(xì)胞周期非特異性藥物，主要作用于細(xì)胞核，其進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，從而抑制核酸的合成和有絲分裂，具有廣譜抗腫瘤作用，且心臟毒性低。表柔比星常用于原發(fā)性肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、肺癌等全身惡性腫瘤的聯(lián)合化療。順鉑以二價(jià)鉑同兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物，本品屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程以及抑制RNA及蛋白質(zhì)合成。具有抗癌譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用，為當(dāng)前聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。但順鉑屬于第一代鉑，毒副作用發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)在腎毒性、消化道反應(yīng)以及骨髓抑制。洛鉑是1，2二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸鉑，鉑原子可在DNA中形成鏈內(nèi)交聯(lián)，使DNA損傷，破壞DNA復(fù)制，干擾腫瘤細(xì)胞周期，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤細(xì)胞活性。其與奧沙利鉑同屬第三代鉑，是我國(guó)自行研發(fā)的化療藥，具有抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，與其他鉑類無交叉耐藥且毒副作用低[5，8]。洛鉑主要用于消化道腫瘤以及非小細(xì)胞肺癌的化療，國(guó)內(nèi)研究表明洛鉑聯(lián)合其他化療藥物化療栓塞原發(fā)性肝癌能抑制肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期變化[6，7]，還可通過P53抑制肝癌細(xì)胞增殖，有效殺滅腫瘤細(xì)胞[12]。

郭雯瑩等[13]研究認(rèn)為，洛鉑聯(lián)合碘化油栓塞治療可促進(jìn)肝癌細(xì)胞死亡，其臨床療效較好，不良反應(yīng)低，是原發(fā)性肝癌安全有效的治療方案之一。卜陽等[14]對(duì)43例原發(fā)性肝癌晚期患者行洛鉑灌注化療，結(jié)果顯示洛鉑能夠有效降低原發(fā)性肝癌晚期患者血清AFP水平，具有較好的臨床療效，且安全性較高。本研究采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)TACE術(shù)后第6個(gè)月療效，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組總有效率為87.32%，對(duì)照組為69.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明實(shí)驗(yàn)組近期療效優(yōu)于對(duì)照組，與以上研究結(jié)論基本一致。唐鑫等[15]認(rèn)為洛鉑聯(lián)合三氧化二砷TACE治療老年原發(fā)性肝癌可以提高的中位無進(jìn)展生存期。在本次研究中，治療6、12個(gè)月后兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而治療18及24個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明實(shí)驗(yàn)組遠(yuǎn)期生存率高于對(duì)照組。從近期療效及遠(yuǎn)期生存率來看，洛鉑方案的療效優(yōu)于順鉑：理論上，一方面洛鉑通過影響肝癌細(xì)胞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，使腫瘤細(xì)胞周期不能正常進(jìn)行，促進(jìn)肝癌細(xì)胞死亡。另一方面碘化油栓塞治療可以使腫瘤血供減少甚至中斷，造成腫瘤缺血、缺氧，導(dǎo)致腫瘤壞死。另外本研究24個(gè)月患者生存率高于文獻(xiàn)報(bào)道[16]，可能與本研究納入患者排除了門靜脈癌栓及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。

本研究中，治療后兩組ALP、ALT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但實(shí)驗(yàn)組AST低于對(duì)照組、TBIL高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明兩組均發(fā)生一過性肝功能改變，但觀察組肝功能優(yōu)于對(duì)照組;在毒副反應(yīng)方面，對(duì)照組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、腎臟毒性均高于實(shí)驗(yàn)組，說明順鉑的毒副作用高于洛鉑。

綜上所述，洛鉑聯(lián)合表柔比星化療栓塞治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌近期療效及遠(yuǎn)期療效優(yōu)于順鉑聯(lián)合表柔比星，且毒副反應(yīng)輕，患者耐受可，值得應(yīng)用。

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收稿日期：2019-10-11;修回日期：2019-10-25

編輯/成森