肺移植術后治療的研究進展

鄧淑坤，龔燕華，周仲華，袁鵬（無錫市人民醫(yī)院康復醫(yī)學科，江蘇 無錫 214023）

肺移植是目前臨床治療終末期肺病的唯一有效方式［1］，肺移植術后存活率在實體器官移植中最低。根據國際心肺移植協(xié)會2015年的報告，全球已完成51 440多例肺移植手術，肺移植術后3個月、1年、3年、5年和10年的存活率分別為89%、80%、65%、54%和31%［2］。由于免疫抑制劑的應用，肺移植受體長期處于免疫抑制狀態(tài)，且肺移植的免疫抑制劑維持劑量為所有器官移植中最高，有感染風險。供肺去神經支配、纖毛運動減弱、咳嗽反射減弱，受體術前基礎情況差、營養(yǎng)不良，術后置入較多管道，這些因素均使受體死亡率增加［3］。查閱近年來文獻發(fā)現，關于肺移植術后的干預治療較片面單一，缺乏全面系統(tǒng)的論述。因此，本文通過總結肺移植術后的治療方法，以指導受體康復治療、提高受體的生存率及生存質量。

1 肺移植術后藥物治療

肺移植術后的藥物治療最為常見，主要包括免疫抑制劑、預防性抗感染藥物以及其他相關藥物。

肺移植術后免疫抑制的誘導和維持可防止肺同種異體移植物的急、慢性排斥反應，常規(guī)使用糖皮質激素 （激素）+鈣調磷酸酶抑制劑〔環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）或他克莫司（tacrolimus，Tac）〕+核苷酸阻斷劑〔（霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）或硫唑嘌呤）〕三聯療法維持［4］。對于不能耐受鈣調磷酸酶抑制劑的受體，雷帕霉素抑制劑西羅莫司和依維莫司可作為潛在替代藥物［5］。Strueber等［6］通過對190例肺移植受體進行依維莫司+ CsA +激素（依維莫司組）以及MMF +CsA +激素（對照組）兩種不同免疫抑制方案進行對比，發(fā)現依維莫司組閉塞性細支氣管炎綜合征的發(fā)生率明顯低于對照組。Gullestad等［7］發(fā)現依維莫司有助于維持腎小球濾過率的穩(wěn)定。然而，雷帕霉素抑制劑會導致肺毒性及靜脈血栓栓塞，Ahya等［8］指出西羅莫司會增加靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率。也有學者對肺移植受體進行CsA + MMF +激素（CsA組）以及Tac + MMF +激素（Tac組）兩種不同免疫抑制方案比較，隨訪3年后發(fā)現Tac組的閉塞性細支氣管炎綜合征發(fā)生率顯著降低，但兩組間急性排斥反應發(fā)生率及存活率無顯著性差異，但是在移植術后的隨訪中，Tac和CsA都與腎功能衰竭有關，因此在輕度急性腎損傷的受體中，建議在密切監(jiān)測下將藥物水平保持在治療范圍的下限，而嚴重或持續(xù)性腎功能不全的受體則需要暫停藥物［9-10］。

肺移植受體容易繼發(fā)感染并發(fā)癥，術后通常需要預防性使用抗感染藥物［11］。肺移植受體患細菌感染、病毒感染（巨細胞病毒）和真菌感染（曲霉菌和念珠菌屬）的風險極大，其中細菌性肺炎最常見。甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑（TMP-SMX）或氨苯砜可以預防肺移植受體的肺囊蟲肺炎［12］。但TMP-SMX可能導致電解質異常、血液惡液質、皮膚病學反應和肝壞死，對不能耐受TMP-SMX副作用或磺胺過敏的受體，可將氨苯砜作為替代品進行預防性治療［13］。纈更昔洛韋可預防巨細胞病毒感染，根據血清學狀態(tài)可持續(xù)治療6～12個月［14］，但是纈更昔洛韋具有腎毒性和致畸性。霧化兩性霉素B用于預防真菌感染，包括呼吸道無曲霉菌定植的肺移植受體［15］，而伏立康唑主要用于已知真菌定植的受體，兩性霉素B具有腎毒性、可導致致電解質異常，伏立康唑與心律失常、肝毒性和腎毒性有關［16］。值得注意的是，在肺移植受體中這類抗真菌藥物可能與其他常用藥物有顯著相互作用，例如伏立康唑可能會增加Tac的血藥濃度，并可能會降低CsA的代謝［17］，因此，使用伏立康唑等進行抗感染治療時必須監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。

肺移植受體術后也包括其他藥物的干預治療。Moreno等［18］在肺移植術開始時至48 h給予受體持續(xù)吸入一氧化氮，于12 h、24 h分別采集受體的外周動脈血及肺灌洗液，檢測發(fā)現吸入一氧化氮的受體白介素-6、8水平以及原發(fā)性移植物功能障礙發(fā)生率明顯低于對照組。Hartwig等［19］指出采用兔抗胸腺細胞球蛋白誘導療法可降低肺移植受體的急性排斥反應發(fā)生率。也有研究采用此方法治療肺移植術后并發(fā)慢性移植物失功的受體，發(fā)現其可有效延緩30%慢性移植物失功受體的排斥反應進程，并建議應在早期即開始應用［20］。

2 肺移植手術治療

肺移植手術干預文獻甚少。國內僅有1篇，通過對肺減容手術、單肺移植術、雙肺移植術3種不同手術方式治療終末期肺氣腫的臨床療效進行對比發(fā)現，肺移植術（單肺、雙肺）患者肺功能、血氣分析指標、6 min步行距離均顯著優(yōu)于肺減容患者，說明相對于傳統(tǒng)的肺減容手術，肺移植術能更有效的提升患者心肺耐力，改善術后生活質量［21］。Lin等［22］對 60例雙肺移植患者移植再灌注前進行下肢3個循環(huán)的遠程缺血調理（remote ischemic conditioning，RIC），發(fā)現RIC雖然可降低缺血再灌注損傷，卻不能降低急性排斥反應及原發(fā)性移植物功能障礙的發(fā)生率。

3 肺移植術后康復治療

隨著促進術后恢復（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的深入，肺康復已成為肺移植術后管理的重要部分，2013年美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）和歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）給出了肺康復的定義：肺康復是一種基于對患者全面評估并量身定制的綜合干預措施，其包括但不限于運動訓練、教育和行為改變，旨在提高患者生理心理狀況，并促使患者長期堅持促進健康的活動［23-24］。相關文獻均表明肺移植術后康復干預可以顯著提升患者運動耐力，提高生存質量。Fuller等［25］通過對肺移植術后受體進行7 周及14周的康復干預對比發(fā)現，術后半年時康復組的受體六分鐘步行距離、股四頭肌肌力、腘繩肌肌力及生活質量較基線均有明顯提高。研究發(fā)現通過對肺移植術后3 d的受體進行胸部物理治療及高頻率胸壁振蕩，對比顯示兩組的Borg評分及呼氣峰流速無顯著差異，但高頻率胸壁振蕩組受體的SPO2/FiO2更優(yōu)、疼痛評分更低、且患者治療接受度更高［26-27］。另有文獻表明，全身振動訓練也可以提升受體的心肺耐力，提高生活質量［28-29］。

4 肺移植術后護理

肺移植術后護理在傳統(tǒng)的護理基礎上，引入平板電腦教育，與傳統(tǒng)教育相比，免疫抑制劑的濃度水平變異率小，不良事件發(fā)生率更低［30］，通過藥物自我處置程式訓練，患者的服藥依從性更高，能更好地維護移植肺功能［31］，通過計算機貝葉斯分流與護士分流研究對比，發(fā)現兩組患者肺功能和生存質量沒有明顯差異［32］?？傊?，借助受體自身智能設備終端反饋、?？谱o理、自我護理、認知行為干預、家庭肺功能監(jiān)測及等措施，使受體可以盡早發(fā)現機體異常并且盡早就醫(yī)，減少住院次數、降低并發(fā)癥發(fā)生率、提升生存質量，同時可以節(jié)省護理人員人力投入，提高工作效率［32-33］。

5 肺移植術后疼痛治療

研究發(fā)現通過對肺移植術后受體進行單側或雙側羅哌卡因胸椎椎旁導管神經阻滯，監(jiān)測患者疼痛評分、阿片類藥物使用情況及不良事件發(fā)生率，發(fā)現胸椎椎旁導管神經阻滯可以顯著降低患者疼痛評分，鎮(zhèn)痛效果良好［34］。

6 小 結

通過總結肺移植術后綜合醫(yī)療干預的最新國內外研究，發(fā)現肺移植術后干預手段種類多樣，包括藥物、手術方式、康復干預、護理干預等多方面，各種干預手段可有效降低受體術后并發(fā)癥發(fā)生率、提高受體的生存質量。