瘤段骨滅活回植與同種異體骨移植治療四肢惡性骨腫瘤的對比研究

王林，高嵩濤，張俊娟，劉繼軍，羅建平，鐘楚楠，張瑜哲（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院骨科，河南 鄭州 450003）

四肢惡性骨腫瘤的保肢治療近年來得到快速發(fā)展，這得益于影像技術(shù)、手術(shù)技術(shù)以及放化療技術(shù)的不斷發(fā)展更新。資料顯示至少85%以上的骨腫瘤患者選擇保肢手術(shù)進(jìn)行治療，而且成功率及術(shù)后療效不斷改善［1］。自1980年以來，骨肉瘤患者總的5年生存率從20%提高到約60%以上［2］。臨床研究顯示，四肢惡性骨腫瘤保肢治療后患者復(fù)發(fā)率低、無瘤生存率等同于截肢手術(shù)［3］。

目前切除腫瘤后的骨缺損重建方式多種多樣，重建的材料主要包括人工關(guān)節(jié)假體、同種異體骨和自體滅活瘤段骨等。腫瘤型人工關(guān)節(jié)假體雖然即刻穩(wěn)定性及功能性良好，但是隨著患者生存期的延長，其并發(fā)癥如假體無菌松動、斷裂、感染、脫位、骨折等發(fā)生率也隨之增高［4］。相比之下，同種異體骨或自體滅活瘤段骨在骨愈合后擁有更長久的穩(wěn)定性，更低的長期骨折、感染率以及更低的經(jīng)濟花費，因此更適用于預(yù)期壽命較長的患者。

本研究中42例病例分別采用自體滅活瘤段骨或同種異體骨重建骨缺損，對比兩者術(shù)后療效，并對其適應(yīng)證進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2015年3月—2017年12月本科室42例四肢惡性骨腫瘤患者接受腫瘤切除后滅活自體瘤段骨或同種異體骨重建手術(shù)的臨床資料。其中男性22例，女性20例，平均年齡22.5（9～55）歲。所有患者均為初次治療，術(shù)前活檢明確腫瘤病理類型，包括骨肉瘤30例，尤文肉瘤8例，惡性纖維組織細(xì)胞瘤3例，軟骨肉瘤1例。腫瘤部位包括股骨遠(yuǎn)端21例，脛骨近端15例，肱骨近端3例，股骨中段1例，脛骨近端1例，脛骨遠(yuǎn)端1例。Enneking分期Ⅱb期35例，Ⅲ期7例。

42例患者按照治療方式分為兩組，一般臨床資料詳見表1，兩組患者在性別、年齡、截骨長度、是否保留關(guān)節(jié)等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

隨訪平均時間為29（15～40）個月，隨訪期間無死亡病例。1例軟骨肉瘤患者未予化療，其余41例患者術(shù)前術(shù)后均給予化療藥物應(yīng)用，化療方案包括AI方案（ADM-IFO）3例、MMIA方案（HD-MTX-ADR-IFO）30例、VAI方案（VCRADM-IFO）8例。

1.2 手術(shù)方法：完善術(shù)前檢查后，依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)制定手術(shù)方案，依據(jù)惡性腫瘤瘤段切除標(biāo)準(zhǔn)原則預(yù)估手術(shù)切除范圍［5］。

1.2.1 自體滅活瘤段骨回植：手術(shù)切口經(jīng)過穿刺點并梭形切除活檢通道，依據(jù)術(shù)前制定切除范圍切除瘤段骨，能保留骨骺的要盡量保留骨骺，殘腔使用蒸餾水、順鉑、無水酒精依次進(jìn)行滅活。瘤段骨剔除髓腔內(nèi)外軟組織，預(yù)置釘?shù)啦⒁遭伆迓葆敾?和髓內(nèi)針預(yù)固定后用無水酒精浸泡滅活30 min。回植滅活后的瘤段骨原位固定，如果使用骨水泥則應(yīng)避免骨水泥進(jìn)入骨-骨連接面，如果有必要可以在骨-骨連接處周圍捆綁自體髂骨制備的骨橋以利于骨質(zhì)愈合，圖1為其中1例患者資料，男性，年齡11歲，左脛骨近端骨肉瘤，行瘤段骨切除、無水酒精滅活回植并鈦板螺釘固定術(shù)。

圖1 患者一般資料

1.2.2 同種異體骨重建：切除腫瘤及滅活殘腔過程同上述手術(shù)方法，切除腫瘤后選取大段同種異體骨經(jīng)修剪后植入骨缺損處，確保骨連接處達(dá)到90%以上的接觸面，用鈦板螺釘或/和髓內(nèi)針進(jìn)行有效固定。圖2為其中1例患者資料，男性，年齡17歲，左股骨中段骨肉瘤，行瘤段切除、大段同種異體骨移植并鈦板內(nèi)固定術(shù)。

圖2 患者一般資料

手術(shù)后根據(jù)軟組織缺損及損傷程度給予支具固定4～6周，然后在康復(fù)師指導(dǎo)下進(jìn)行逐步軸向應(yīng)力及關(guān)節(jié)康復(fù)鍛煉。

1.3 隨訪：常規(guī)隨訪時間為術(shù)后1個月、3個月，然后每3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括患肢X線檢查（必要時行CT、MRI檢查）、肺部CT檢查、轉(zhuǎn)移部位檢查以及肢體Musculoskeletal Tumor Society System（MSTS）和 International Society of Limb Salvage（ISOLS）評分。研究隨訪時間截至2019年2月。

1.4 評價對比標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 MSTS功能評價系統(tǒng)［6］：對術(shù)后患肢功能進(jìn)行評分，評分項包括運動、疼痛、穩(wěn)定性、畸形、力量、功能活動度和心理接受度，共7項，每項最高5分，滿分35分。

1.4.2 ISOLS影像評分系統(tǒng)［7］：對術(shù)后X線隨訪結(jié)果進(jìn)行評分，評分項包括骨重建、界面、錨定、植入體、融合、吸收、骨折、短縮、內(nèi)固定，共9項，每項最高4分，滿分36分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)采用SAS 9.3統(tǒng)計軟件完成，對比分析兩組患者術(shù)后MSTS和ISOLS評分，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

42例四肢惡性骨腫瘤患者，達(dá)到廣泛切除35例，邊緣切除7例，切除瘤段骨平均長度為15.5（8～25） cm，其中18例保留自體關(guān)節(jié)，24例未保留關(guān)節(jié)。35例單獨使用鈦板螺釘固定重建，7例使用髓內(nèi)針并螺釘固定重建。術(shù)后病理與術(shù)前活檢病理結(jié)果一致，且切緣均無腫瘤組織。

隨訪平均時間為29（15～40）個月。隨訪期間無死亡病例，3例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，35例Ⅱb期患者中8例出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶。

6例患者出現(xiàn)切口愈合不良，給于積極換藥及抗生素使用后最終愈合，2例行同種異體骨重建的患者出現(xiàn)切口竇道形成，持續(xù)少量淡黃色液體滲出。3例患者出現(xiàn)內(nèi)固定螺釘松動，因?qū)傮w內(nèi)固定強度損失不大建議繼續(xù)觀察。

截至隨訪結(jié)束，采用滅活自體瘤段骨回植治療組MSTS平均評分26（17～31）分，ISOLS平均評分27（23～32）分；采用同種異體骨治療組MSTS平均評分25（15～30）分，ISOLS平均評分28（24～30）分。兩組患者M(jìn)STS、ISOLS評分對比統(tǒng)計學(xué)均無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料及MSTS、ISOLS評分比較

3 討 論

隨著外科技術(shù)、影像技術(shù)、放化療技術(shù)的發(fā)展，四肢惡性骨腫瘤的治療思路也在逐步轉(zhuǎn)變。既往認(rèn)為截肢術(shù)較保肢術(shù)能徹底消除局部腫瘤組織，但是近年來越來越多的文獻(xiàn)結(jié)果顯示兩者無論是復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率或生存率并沒有顯著區(qū)別，相反，保肢術(shù)因其對于患者心理上的幫助，尤其是對于好發(fā)于一些兒童的惡性骨腫瘤來說，保留自身肢體對于其自信心的建立及適應(yīng)社會來說意義重大。保肢術(shù)式多種多樣，主要包括假體重建和生物重建［8］，生物重建包括保留關(guān)節(jié)的同種異體骨移植和自體瘤骨回植，也包括損失關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)融合術(shù)、旋轉(zhuǎn)成型術(shù)等。關(guān)節(jié)融合術(shù)無法保留病變關(guān)節(jié)的功能，旋轉(zhuǎn)成型術(shù)同樣因其導(dǎo)致的畸形及心理社會問題無法被廣泛接受。

國外一些較早的文獻(xiàn)報道了同種異體骨使用遇到的問題，集中在排斥反應(yīng)、傳染病傳播以及宗教倫理問題方面［9-12］。甚至有文獻(xiàn)報道了高達(dá)70%的并發(fā)癥發(fā)生率及60%以上的排斥反應(yīng)率［13］。近些年來隨著管控的嚴(yán)格和技術(shù)的提高，我國同種異體骨要求取自新鮮尸體，而且要求供體無常見類型傳染性疾病，嚴(yán)格超聲清洗、深凍、輻照滅菌技術(shù)及無菌操作，有效清除髓腔內(nèi)殘留的細(xì)胞或細(xì)胞碎片，抑制能夠破壞成骨作用的蛋白酶和細(xì)菌生長，破壞細(xì)胞表面抗原，既降低免疫原性，又使力學(xué)強度保持不變［14］，制備中冰凍干燥使組織內(nèi)殘留的水分降至5%以下以利于保存、運輸和儲存。一些學(xué)者甚至認(rèn)為同種異體小塊骨移植幾乎不存在免疫排斥問題，與自體骨的療效沒有明顯差別［15］。本研究中僅2例行同種異體骨重建的患者出現(xiàn)切口竇道形成，持續(xù)少量淡黃色液體滲出，不排除是排斥反應(yīng)所致。同種異體骨植入后，通過“爬行替代”機制，宿主骨組織隨著新生血管的長入，沿著異體骨支架生長，而異體骨組織逐漸被宿主破骨細(xì)胞吸收，逐漸完成自體骨替代異體骨的過程。因此在切除腫瘤后，大段同種異體骨要經(jīng)過修剪以達(dá)到與自體殘留骨盡可能大的接觸面，固定要加壓、牢固，避免骨水泥嵌入接合面而影響植骨效果。有動物實驗和臨床證實，冰凍同種異體骨仍具有骨誘導(dǎo)能力，當(dāng)它與自體骨接觸時，即能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成為成骨細(xì)胞［16］。

大段同種異體骨的價格往往較為昂貴，自體滅活瘤骨回植在經(jīng)濟效益方面優(yōu)點顯著，而且特別適用于一些獲得異體骨較為困難的國家或醫(yī)療機構(gòu)［17］。能夠滅活腫瘤骨的方式包括無水酒精滅活、煮沸滅活、放射滅活、液氮滅活、高壓滅活、巴氏滅活等［18］。Jeon 等［19］采用高壓蒸汽滅活方式對15例股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤患者瘤段滅活后回植，術(shù)后5例出現(xiàn)骨不連，3 例出現(xiàn)假體松動等并發(fā)癥，認(rèn)為這種方式會降低滅活骨的強度并且使其喪失骨誘導(dǎo)能力。Tsuchiya等［20］采用液氮冷凍滅活方式，隨訪28例惡性骨腫瘤病例，術(shù)后3例出現(xiàn)感染，2例出現(xiàn)骨折，2例腫瘤復(fù)發(fā)。與其他方法相比，無水酒精滅活方式優(yōu)點在于其有效、經(jīng)濟、方便、安全，能保持骨干的原先的形狀及生物力學(xué)特點。無水酒精滅活是通過使腫瘤骨殼失活，而待周圍血管通過骨殼時其內(nèi)部腫瘤組織已經(jīng)因缺乏營養(yǎng)而死亡［21］，同時，滅活的瘤細(xì)胞可作抗原，刺激免疫系統(tǒng)增強對原發(fā)腫瘤的免疫功效。因此在無水酒精浸泡滅活瘤骨之前，一定要預(yù)先留置釘孔固定以達(dá)到釘孔通道腫瘤組織充分被滅活的效果。無水酒精滅活回植手術(shù)方式的最大并發(fā)癥為骨折，有文獻(xiàn)報道酒精滅活骨的骨折率為20.4%（39/191）［22］，因此，選擇無水酒精滅活回植手術(shù)時應(yīng)盡量選擇骨質(zhì)破壞局限、未造成嚴(yán)重骨質(zhì)缺損并有足夠的骨質(zhì)強度的瘤骨用于重建。

外科醫(yī)師向來注重手術(shù)本身，卻常常忽視術(shù)后功能的鍛煉以及隨訪。本科與康復(fù)科緊密合作，康復(fù)科醫(yī)師常駐骨科病房指導(dǎo)術(shù)后患者的功能鍛煉，有條件的患者會在圍術(shù)期平穩(wěn)渡過后轉(zhuǎn)至康復(fù)科繼續(xù)治療，這樣能最大限度地提高手術(shù)的效果。對于腫瘤切除后行異體骨或自體滅活骨回植的患者，一般術(shù)后1周內(nèi)支具固定避免關(guān)節(jié)活動，如果屈伸關(guān)節(jié)的軟組織等裝置術(shù)中重建則需要術(shù)后制動4周以上。軟組織基本愈合后可以利用CPM機或人工給予被動屈伸鍛煉，然后根據(jù)定期的影像學(xué)檢查結(jié)果，在康復(fù)師指導(dǎo)下逐步主動活動及軸向負(fù)重。

綜上所述，四肢惡性骨腫瘤切除后使用自體滅活瘤骨回植與同種異體骨重建，術(shù)后療效相當(dāng)，影像學(xué)評估無顯著差別，兩種重建方式的選擇需要結(jié)合患者的具體情況加以分析。術(shù)后專業(yè)的功能鍛煉能最大程度恢復(fù)肢體功能，更符合快速康復(fù)（enhanced recovery after surgery，ERAS）的理念。