再次肝移植進(jìn)展

蔣文濤（天津市第一中心醫(yī)院肝移植科，天津 300192）

再次肝移植是挽救不可逆移植肝功能衰竭的唯一有效手段。自第一例肝移植手術(shù)成功實施以來，再次肝移植一直是移植醫(yī)生面臨的一項重要挑戰(zhàn)。我國肝移植事業(yè)經(jīng)歷了20多年的蓬勃快速發(fā)展，肝移植手術(shù)例數(shù)逐年增加，目前已躍居全球第二位。盡管免疫抑制劑的進(jìn)步顯著延長了移植物和患者的生存時間，但接受首次肝移植的患者仍有可能發(fā)生移植肝功能衰竭而需要再次肝移植。歐美國家再次肝移植占總移植例數(shù)的10%～20%［1-3］，其手術(shù)和臨床處置復(fù)雜，技術(shù)難度大，患者病情與首次肝移植相比更嚴(yán)重，另外還存在免疫抑制狀態(tài)導(dǎo)致的高感染風(fēng)險，再次肝移植患者的預(yù)后生存比首次肝移植明顯較差。受限于供體數(shù)量，在器官分配時如何合理地將患者列為優(yōu)先供給，實現(xiàn)患者存活機會的最大化仍是爭論的焦點。

1 再次肝移植的適應(yīng)證

根據(jù)肝移植再次與首次的時間間隔，再次肝移植可分為早期和晚期，對應(yīng)的適應(yīng)證存在顯著差異。對于早期再次肝移植來說，移植肝無功能和血管并發(fā)癥（肝動脈血栓、門靜脈血栓）是其主要適應(yīng)證，占一半以上［1，4-5］。晚期再次肝移植的適應(yīng)證主要包括慢性排斥反應(yīng)、原發(fā)病復(fù)發(fā)、膽道并發(fā)癥，另外還可見于巨細(xì)胞病毒性肝炎、新發(fā)自免肝、乙型肝炎再感染和新發(fā)乙型肝炎感染所致的移植肝衰竭［3，6］。我國再次肝移植的主要原因為膽道并發(fā)癥，不同移植中心報道其比例為50.0%～63.2%［7-11］。對于歐美國家來說，技術(shù)的進(jìn)步和新型免疫藥物的應(yīng)用，使得再次肝移植的主要適應(yīng)證開始由血管并發(fā)癥、慢性排斥反應(yīng)及膽道并發(fā)癥向邊緣供肝所致的原發(fā)移植肝無功能轉(zhuǎn)變［1］。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）仍是西方國家首次肝移植和再次肝移植的主要適應(yīng)證之一，但安全高效的直接抗病毒藥物（direct acting antiviral agents，DAA）的出現(xiàn)對HCV的移植領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大的影響。移植術(shù)前DAA的應(yīng)用使三分之一的HCV相關(guān)肝硬化失代償患者獲得臨床改善而從等候列表中剔除[12]。

2 再次肝移植的效果和預(yù)后因素

研究表明首次與再次肝移植時間的間隔是影響預(yù)后的一個重要因素。2018年歐洲肝移植注冊機構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示早期再次肝移植患者5年生存率較晚期再次肝移植差［13］。早期再次肝移植患者存在的主要問題是各器官臟器功能較上次術(shù)前進(jìn)一步下降，免疫抑制狀態(tài)使再次手術(shù)感染風(fēng)險增加。有文獻(xiàn)報道首次肝移植后3 d內(nèi)行再次肝移植的生存率為57%，但隨著首次移植和再次移植時間間隔的延長，死亡率急劇上升［14］。首次肝移植術(shù)后4～30 d的再次肝移植生存率僅為24%，這一結(jié)論被同類研究所證實［13，15-16］。然而，當(dāng)手術(shù)時間的間隔進(jìn)一步延長到1年時，其生存率可達(dá)83%。因此，在再次肝移植指征明確的前提下，應(yīng)盡早行再次肝移植手術(shù)。但是以終末期肝病模型(model for endstage liver disease，MELD）評分為基礎(chǔ)的供體分配系統(tǒng)并不完善，如何保證首次肝移植失敗患者及時獲取第二個肝臟并使肝移植候選者預(yù)后生存最大化顯得至關(guān)重要。在美國，需要緊急性行再次肝移植的患者可在全國范圍內(nèi)優(yōu)先獲得器官的分配，其進(jìn)一步縮短了兩次手術(shù)時間的間隔。除此之外，較大規(guī)模的移植中心因具有更豐富的圍術(shù)期管理水平和經(jīng)驗，其再次肝移植患者預(yù)后更佳，具體可表現(xiàn)在抗感染治療、個體化免疫抑制劑方案設(shè)計、人工肝支持以及體外循環(huán)建立等方面。

晚期再次肝移植根據(jù)適應(yīng)證的不同，其預(yù)后在文獻(xiàn)中的報道差異較大。雖然再次肝移植患者的生存率顯著低于首次肝移植，但慢性排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥、原發(fā)性硬化性膽管炎復(fù)發(fā)的再次肝移植術(shù)后5年生存率仍可達(dá)70%以上［4，17］。丙肝復(fù)發(fā)一直被認(rèn)為是再次肝移植預(yù)后較差的重要原因之一，DAA治療能否改善HCV相關(guān)的肝移植術(shù)后患者接受再移植的臨床預(yù)后，尚需進(jìn)一步前瞻性的研究進(jìn)行評價。目前，DAA治療時機的選擇仍存在較多問題，HCV相關(guān)肝移植受者可能因肝功能改善而喪失了肝移植優(yōu)先權(quán)，甚至從肝移植等待名單上去除。存在部分患者在接受DAA治療后發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肝衰竭肝移植，需要緊急肝移植，這對無論首次或是再次肝移植預(yù)后都產(chǎn)生不利影響。

因手術(shù)適應(yīng)證、個體差異、選擇偏倚、樣本量以及移植中心手術(shù)技術(shù)等多方面影響，不同文獻(xiàn)報道再次肝移植預(yù)后危險因素的結(jié)果并不一致。術(shù)前高齡、腎功能不全、血清膽紅素水平高、終末期肝病評分高、手術(shù)時間間隔長、術(shù)前機械通氣、反復(fù)HCV感染可能提示再次肝移植患者預(yù)后不佳［1，18］。針對再次肝移植術(shù)后風(fēng)險的評估目前仍較多地參考首次肝移植的MELD評分系統(tǒng)，研究認(rèn)為對于MELD評分大于25分的患者，其圍術(shù)期病死率明顯高于同一評分的首次肝移植患者［14］。

3 技術(shù)問題

根據(jù)再次肝移植手術(shù)時間間隔的不同，受體肝臟切除的難度有明顯區(qū)別。早期再次手術(shù)組織粘連輕，門靜脈高壓程度明顯較常規(guī)肝移植手術(shù)低。而晚期再次肝移植受體腹腔粘連情況重，組織層次界限不清，因此面臨手術(shù)時間延長、術(shù)中出血和輸血量大、手術(shù)操作難度增加等諸多問題，對外科手術(shù)技術(shù)要求更高［19-21］。

再次肝移植手術(shù)成功的關(guān)鍵在于肝臟游離和切取、血管重建及膽道吻合3個方面。病肝切除關(guān)鍵在于找準(zhǔn)組織間隙，緊貼肝臟被膜游離，避免損傷周圍臟器，盡可能保留受體側(cè)血管及膽道。術(shù)中采用銳性分離的方法，例如剪刀和雙極電凝的配合使用可以避免對鄰近的中空器官造成傷害。下腔靜脈的重建應(yīng)需可能保留更長的受體側(cè)腔靜脈，以防止殘端過短，同時新的縫合排列應(yīng)縫入部分原腔靜脈袖口，以預(yù)防吻合口處出血。當(dāng)門靜脈存在狹窄或血栓時，充分游離門靜脈可方便控制出血，進(jìn)一步尋找并結(jié)扎門靜脈分流血管有助于提高門靜脈血流。肝動脈的重建原則上應(yīng)切除原吻合口，根據(jù)首次肝移植時動脈搭建情況選擇合適動脈進(jìn)行重建。對于受體肝動脈不能使用的，供肝腹腔干與受體脾動脈、肝總動脈與受體腹主動脈吻合亦是可行的辦法。膽道吻合方式的選擇主要在于受體膽道情況的判斷，術(shù)前存在明確膽道感染、膽道血運差及吻合有張力，應(yīng)行膽管空腸Roux-en-Y吻合。

4 小 結(jié)

雖然肝移植技術(shù)在不斷進(jìn)步，但當(dāng)移植肝發(fā)生功能障礙或衰竭，再次肝移植往往不可避免。如何提升再次肝移植的手術(shù)效果，及時有效地將肝源分配給需要緊急行再次肝移植的受者，是目前面臨的主要問題。為了最大限度地延長移植物的存活時間和患者的生存預(yù)后，廣大移植醫(yī)生仍需不斷改進(jìn)肝移植手術(shù)技術(shù)，提高圍術(shù)期管理水平，才能從根本上減少再次肝移植的發(fā)生。