肝門膽管癌的肝移植治療進(jìn)展

呂國悅，孫曉東，陳玉國，樊鐘琦，蔣超，王傳磊，周建鵬，邱偉（吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外一科，吉林 長春 130021）

肝門膽管癌（hilar cholangiocarcinomas，HC）指膽囊管開口以上的肝總管和其分義部以上左右肝管的膽管癌。它是一種罕見的惡性腫瘤，未接受治療的中位生存期為12～24個(gè)月［1］。由于其緊鄰肝門區(qū)門靜脈、肝動(dòng)脈，容易導(dǎo)致局部血管侵犯，且易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及沿肝管向肝內(nèi)侵犯［2］，故外科手術(shù)切除率極低。HC早期通常沒有典型的臨床癥狀，一旦出現(xiàn)黃疸，往往大多數(shù)患者已經(jīng)喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。以往這些患者只能選擇經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)等姑息性治療手段，但Bismuth等［3］提出對(duì)沒有肝外轉(zhuǎn)移的此類患者可以考慮行原位肝移植手術(shù)（針對(duì)HC的肝移植包括離體肝切除+自體肝移植及原位肝移植，由于前者開展的中心少、完成例數(shù)少，所以本文中的肝移植均指的是原位肝移植）。理論上原位肝移植是一種理想的治療手段，因?yàn)椴「吻谐瞥烁伍T區(qū)腫瘤，受累的血管和膽道也可以通過供肝的植入而得到解決，理論上達(dá)到了R0切除，但由于移植術(shù)后膽管癌容易復(fù)發(fā)等因素，早期臨床預(yù)后并不理想，故一度作為肝移植的禁忌證［4-6］。但近年來，通過嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估和新輔助治療，HC肝移植治療通常能獲得較好的預(yù)后，本文就此進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)適應(yīng)證

早期觀點(diǎn)認(rèn)為，無局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，TNM分期為Ⅰ、Ⅱ期且手術(shù)無法切除的HC患者為肝移植的適應(yīng)證。Pichlmayer等［7］在此基礎(chǔ)上提出了單中心的適應(yīng)證，包括以下3點(diǎn)：① 腫瘤不能切除，侵犯雙側(cè)肝葉膽管或主要血管；② 非R0切除；③ 腫瘤切除后出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，但實(shí)施后效果并不理想。

HC肝移植的早期結(jié)果并不令人滿意，一度作為肝移植的禁忌證。隨后梅奧診所引入了更加嚴(yán)格的移植前診治方案，包括改良的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)及新輔助治療的引入，使得HC肝移植后的5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到了令人滿意的76%～82%，可以媲美其他常見的肝移植適應(yīng)證［8-9］。他們的選擇標(biāo)準(zhǔn)包括：① 陽性的膽道活檢或細(xì)胞學(xué)檢查確認(rèn)腺癌或惡性變、膽道狹窄，CA19-9＞100 U/ml且沒有細(xì)菌性膽管炎；② 腫瘤直徑＜3 cm；③ 影像學(xué)上沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④ 超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺或區(qū)域淋巴結(jié)陰性，腹腔鏡或手助式腹腔鏡探查區(qū)域淋巴結(jié)活檢陰性［9］。受到這些結(jié)果的鼓舞，自2000年以來，針對(duì)HC的肝移植治療得到了復(fù)興，許多中心報(bào)道對(duì)于淋巴結(jié)陰性的患者肝移植術(shù)后5年生存率為50%～65%，盡管復(fù)發(fā)率為62%［10-12］。

梅奧診所的標(biāo)準(zhǔn)也需排除局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，但是HC通常伴有肝十二指腸韌帶旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，而且HC術(shù)后亦容易存在局部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，故Wu等［4］認(rèn)為通過施行肝移植聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)，可以有效地清除上述淋巴結(jié)，使Ⅰ、Ⅱ期患者獲得更好的生存。但是上述術(shù)式術(shù)后并發(fā)癥較多，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

2 新輔助治療

HC通常對(duì)常規(guī)化療不敏感，盡管對(duì)放療相對(duì)敏感，但由于位置深處肝門部，所以肝細(xì)胞毒性作用限制了它的廣泛應(yīng)用。針對(duì)不可切除的患者，膽管內(nèi)近距離放療的引入和改良取得了不錯(cuò)的效果［13-16］。此后，內(nèi)布拉斯加大學(xué)首先提出移植前對(duì)患者實(shí)施近距離放射療法［17］。在此基礎(chǔ)上，梅奧診所正式提出了梅奧方案——基于新輔助治療上的肝移植。

不同中心的新輔助方案也不相同，但差別細(xì)微。梅奧診所的方案［8-9，18-19］是4 500 cGy外照射（3周內(nèi)30次間隔）結(jié)合5-氟尿嘧啶〔500 mg/（m2·d），連續(xù)3 d〕化療增敏， 繼以2 000～3 000 cGy銥導(dǎo)絲膽管腔內(nèi)近距離照射治療（達(dá)到影像學(xué)腫瘤范圍上下2 cm），患者等待肝移植期間以卡培他濱維持〔2 000 mg /（m2·d），分兩次口服〕，手術(shù)前需要對(duì)所有等待移植的受體進(jìn)行疾病分期的手術(shù)探查，以排除存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。另一個(gè)美國方案是5 000～6 000 cGy的立體定向放療（2周內(nèi)3～5次間隔），期間接受卡培他濱作為放療增敏和維持治療［10］。愛爾蘭方案為750 cGy銥導(dǎo)絲膽管腔內(nèi)近距離照射治療，隨后行4 500～5 000 cGy外照射（5周內(nèi)25次間隔），5-氟尿嘧啶化療增敏，卡培他濱維持治療［20］。多倫多方案為45 Gy超分隔外照射，卡培他濱放療增敏，吉西他濱和順鉑維持治療至肝移植［21］。

急性膽管炎、膽囊炎、胃十二指腸潰瘍和胃排空延遲是比較常見的并發(fā)癥。由于藥物毒性，大約25%～61%［21-23］接受新輔助治療的患者無法完成治療。此外，如果患者接受新輔助治療期間疾病出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則將被排除在移植之外。

3 疾病分期

新輔助治療后的疾病分期很重要，用來排除存在淋巴或腹膜轉(zhuǎn)移的患者，大約20%的排隊(duì)受體會(huì)在等待肝移植期間出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。對(duì)于活體肝移植受體，分期被安排在肝移植前，而對(duì)于心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）肝移植受體，則根據(jù)患者的終末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）評(píng)分和預(yù)期肝移植日期安排手術(shù)分期。疾病分期可以通過腹腔鏡或開腹探查完成，任何可疑的病灶都需要活檢，肝門旁淋巴結(jié)也會(huì)常規(guī)送檢，即使外觀上看似正常。

4 手術(shù)步驟

手術(shù)中不分離第一肝門，以免腫瘤擴(kuò)散，第一肝門隨著肝臟整體切除。肝動(dòng)脈、門靜脈和膽管盡量靠近十二指腸離斷?；铙w肝移植中門靜脈的重建利用DCD供體的髂靜脈，這樣可以保證吻合口無張力，而且一旦后期出現(xiàn)放療導(dǎo)致的門靜脈狹窄，也可以留有足夠的長度放置支架。放射性血管損傷隨著時(shí)間遷移而加重，而對(duì)于等待DCD肝移植的受體來說新輔助治療和肝移植的間隔期通常較長，所以動(dòng)脈重建通常利用供體的髂動(dòng)脈在受體的腹主動(dòng)脈和供肝肝動(dòng)脈間架橋，而對(duì)于活體肝移植受體通常利用受體肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈。膽道吻合采用膽管空腸Roux-en-Y吻合。

5 術(shù)后并發(fā)癥

新輔助治療的缺點(diǎn)是肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥比率高，通常需要血管架橋來解決，特別是在活體肝移植時(shí)，這主要是由于放療后肝十二指腸韌帶纖維化所致，盡管這并不影響受體或移植肝的存活［24］。

術(shù)后門靜脈狹窄比較常見（DCD受體22.8%，活體35%），伴或不伴有血栓，這通常是由放射損傷所致，血管成形或支架通常有效［25］?；铙w肝移植受體的動(dòng)脈并發(fā)癥也高于DCD肝移植受體 （血栓：8.3%比20.3%，P＝0.041；狹窄：5%比16.7%，P＝0.018）［25］。肝靜脈流出道并發(fā)癥相對(duì)少見，與其他疾病肝移植受體類似。膽道并發(fā)癥在活體肝移植中大約為30%，DCD肝移植中10%［26］。

6 預(yù)后因素

雖然新輔助治療基礎(chǔ)上的肝移植療效較前已大幅提升，然而仍有一部分患者術(shù)后存在腫瘤復(fù)發(fā)，以至于影響患者的長期生存。

Darwish等［12，27］認(rèn)為腫瘤高復(fù)發(fā)的原因包括：① CA19-9數(shù)值高；② 門靜脈完全包繞；③ 神經(jīng)浸潤；④ 切除病肝中腫瘤存活。目前還不明確有些患者對(duì)移植術(shù)前放化療敏感的原因，切除的病肝中殘存的腫瘤明顯縮小，而別的患者對(duì)放化療不敏感，殘存的腫瘤負(fù)荷較重。既往的文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤體積［28］、組織乏氧［29］、貧血［30］、免疫組化中的分子標(biāo)記［31］、體重指數(shù)［32］與放化療的敏感性相關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道淋巴結(jié)陽性是影響預(yù)后的最重要的因素［4，8，33-34］， 除此以外腫瘤體積［4，8，27，35］、國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）分期＞Ⅱ期［33-34］、血管侵犯和周圍神經(jīng)浸潤［33，35-37］、CAl9-9 水平升高［4，8，27，37］、高 MELD評(píng)分［27］、切除的病肝中存在殘余腫瘤［12，27］也是影響預(yù)后的因素。

7 手術(shù)切除與肝移植的選擇

對(duì)于HC選擇肝切除還是肝移植取決于是否可以達(dá)到R0切除，不幸的是，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝實(shí)質(zhì)侵犯和血管包繞往往使外科切除不可實(shí)現(xiàn)，有文章報(bào)道切除率僅為25%～40%［38-40］，而這些因素在術(shù)前往往得不到準(zhǔn)確的評(píng)估。即使在選擇的患者當(dāng)中，其術(shù)后5年生存率也很少超過40%。手術(shù)方式的選擇主要基于膽道造影、影像學(xué)檢查和臨床表現(xiàn)。對(duì)于明顯可切除的Ⅰ、Ⅱ型HC理論上應(yīng)該選擇肝切除，因?yàn)槟壳皼]有證據(jù)表明新輔助治療后的肝移植術(shù)優(yōu)于肝切除。對(duì)于Bismuth Ⅲ型HC，有或沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，輕度的血管侵犯，也適合于肝切除。而對(duì)于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅳ型HC，不管有沒有血管侵犯，均適合于肝移植。但是，最近有文章報(bào)道通過對(duì)受侵犯的肝右動(dòng)脈切除重建，HC患者圍術(shù)期病死率不足5%，5年生存率達(dá)30%［41］。

不少文章報(bào)道部分Ⅳ型HC的患者通過切除至二、三級(jí)膽道，然后把多個(gè)膽管開口和腸道依次吻合或行腸道圍肝門吻合，也可以完整切除腫瘤［42-43］。這使得HC“可切除”的概念又變得模糊起來。當(dāng)然，也有文章報(bào)道Ⅳ型HC患者即使接受了手術(shù)切除其生存率也低于Ⅲ型患者，原因?yàn)榍芯夑栃缘谋壤秊?7.1%：19.5%［44］。盡管不同中心對(duì)可切除的定義差別較大，但是不可切除的定義相對(duì)比較一致［18，45］：① 門靜脈或肝動(dòng)脈主干受累不適合重建，而不考慮Bismuth分型； ② 一側(cè)膽道擴(kuò)張，對(duì)側(cè)血管受侵不適合重建（Bismuth Ⅲa和Ⅲb型）；③ 雙側(cè)二級(jí)膽管受侵（Bismut Ⅳ型）；④ 由于肝臟萎縮或?qū)ιL刺激（門靜脈結(jié)扎或栓塞）不敏感而導(dǎo)致的殘余肝體積不夠。

肝切除和肝移植是相互排斥的治療方法，如果在決定肝切除的手術(shù)探查中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法切除，那即使隨后選擇新輔助治療和肝移植，效果也不甚理想，因?yàn)槭中g(shù)探查會(huì)增加肝移植難度，而且肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高。相反，從新輔助治療、肝移植出組的患者也不適合肝切除，即使這些患者是潛在可切除的，因?yàn)樾螺o助治療會(huì)導(dǎo)致廣泛的肝門膽管壞死，從而使手術(shù)切除和隨后的膽道重建變得非常危險(xiǎn)。所以對(duì)于交界可切除的HC到底選擇肝切除還是肝移植，目前仍沒有定論，需要綜合考慮腫瘤的可切除性、淋巴結(jié)的侵犯情況、是否能獲得供體及患者的狀態(tài)是否能承受新輔助治療和肝移植的打擊。

8 HC肝移植與MELD評(píng)分

在美國的部分器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)地區(qū)，嚴(yán)格的患者選擇和術(shù)后良好的生存數(shù)據(jù)奠定了HC肝移植的適應(yīng)證，這些中心提出針對(duì)HC的肝移植適應(yīng)證應(yīng)摒棄MELD評(píng)分，這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)榕抨?duì)后至肝移植的等待時(shí)間是腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［46］。文獻(xiàn)報(bào)道由于嚴(yán)格的患者入組標(biāo)準(zhǔn)，有31%～42%的患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，從而導(dǎo)致被排除出組［20，27］。因此，針對(duì)HC，不支持MELD評(píng)分的專家于2006年進(jìn)行了討論，同意了梅奧診所的患者納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也建議各個(gè)移植中心向UNOS肝臟和腸道委員會(huì)遞交正式的患者治療預(yù)案［47］。而這樣的結(jié)果在肝源普遍短缺的大背景下勢必會(huì)引發(fā)對(duì)于肝源分配平等問題的爭論。

綜上，早期針對(duì)HC的肝移植效果不甚理想，肝移植也一度被作為HC的禁忌證，但是通過嚴(yán)格的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)及新輔助治療，HC患者仍可以從肝移植中獲益，生存預(yù)后與行R0切除的患者相比效果相當(dāng)或更好。但是在供肝短缺的大環(huán)境下，對(duì)于確定能達(dá)到R0切除的HC患者仍應(yīng)盡量考慮行肝切除術(shù)，而對(duì)于交界可切除的HC是行肝切除還是肝移植，仍需要大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果來進(jìn)一步確認(rèn)。