四逆散及單味藥治療慢性萎縮性胃炎的進(jìn)展※

錢元霞

（鎮(zhèn)江市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophicn gastritis，CAG）是胃腸病中常見的一種胃病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CAG 伴隨有異型增生及腸化狀況，進(jìn)一步可能發(fā)展成胃癌。中醫(yī)關(guān)于萎縮性胃炎及癌前病變的理論研究發(fā)現(xiàn)氣滯、痰濁、血瘀、毒瘀互結(jié)等邪氣充盛是“炎—癌轉(zhuǎn)化”的重要條件，而脾胃虛弱往往貫穿于CAG 發(fā)生及發(fā)展的全過程，中醫(yī)藥干預(yù)胃癌前病變炎癌轉(zhuǎn)化具有優(yōu)勢(shì)［1］。四逆散為漢代張仲景所創(chuàng)，能透邪解郁，疏肝健脾，并以此為基本方加減化裁后辨證論治，在治療慢性萎縮性胃炎方面具有較好臨床療效。本文綜述近年來關(guān)于加味四逆散治療CAG 的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，以及各單味藥的實(shí)驗(yàn)研究，總結(jié)如下。

1 慢性萎縮性胃炎的中醫(yī)理論研究

根據(jù)《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》［2］，脾胃虛弱、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、藥物、外邪（Hp 感染）等多種因素可能損傷脾胃，致運(yùn)化失司，升降失常，發(fā)生氣滯、濕阻、寒凝、火郁、血瘀等，出現(xiàn)胃痛、脹滿等癥狀，引起CAG，而CAG 以脾胃虛弱，氣滯血瘀證多見。治則治法通常為健脾益氣法、活血化瘀法、理氣和胃法、養(yǎng)陰益胃法［3］，在臨床上可予辨證分型、中西醫(yī)結(jié)合以及針灸等特殊中醫(yī)療法治療［4］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，結(jié)合現(xiàn)代儀器檢查，如電子胃鏡，組織病理活檢等，可輔助診斷［5-6］，也可根據(jù)一些分子標(biāo)志物輔助證型的判斷，如TRPV1、TRPM8、EGFR、血清胃泌素-17、胃蛋白酶原等［7-9］。

2 加味四逆散治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究

四逆散由柴胡、白芍、枳實(shí)、甘草組成，四逆證出現(xiàn)的肝胃氣滯，氣機(jī)不利，陽郁于里，不能透達(dá)四末等證，四逆散加減后都可治療。方中柴胡為君藥，能透達(dá)郁陽，疏肝解郁；芍藥為臣藥，柔肝平肝，養(yǎng)血斂陰；枳實(shí)為佐藥，理氣消積，以利脾胃；炙甘草為使藥，不僅可補(bǔ)益脾胃，還可調(diào)和諸藥，四藥合用，既有調(diào)理肝脾之功，又具調(diào)和氣血之能［10］。

王世能等［11］以四逆散為基本方辨證加減治療慢性萎縮性胃炎，脾胃氣虛型加炙黃芪、淮山藥、炒白術(shù)；胃熱陰虛型加麥冬、佛手片、綠萼梅；脾胃濕阻型加白豆蔻、扁豆、薏苡仁；夾有瘀血者加丹參、莪術(shù)、五靈脂，諸藥合用，調(diào)肝活血，30 d 為1 個(gè)療程，治療3～6 個(gè)療程，總有效率88.2%。張寰等［12］自擬加味四逆散，組成：柴胡、枳實(shí)（殼）、白芍、白術(shù)、郁金、虎杖、丹參、黃芪、人參、香櫞皮、陳皮、法半夏、砂仁，血瘀者加當(dāng)歸，疼痛者加延胡索，Hp 陽性者加蒲公英，共收柔肝理氣、健脾和胃，可明顯減輕胃黏膜萎縮及活動(dòng)性炎癥等病理變化，逆轉(zhuǎn)胃黏膜損傷。王國華等［13］以柴胡、枳實(shí)、白芍、延胡索、半夏、黃芩、吳茱萸、甘草、黃連基本方，隨證加減，寒勝者加干姜、附片；陰虛者加沙參、玉竹；血瘀者加郁金、五靈脂，治療組總有效率96.6%。韓建信等［14］以香砂六君子湯合四逆散治療CAG，對(duì)以脾虛、濕阻、血瘀為病理環(huán)節(jié)的慢性萎縮性胃炎的治療，有較好療效，患者治療后諸癥消失，胃鏡報(bào)告正常，隨訪3 年，多次胃鏡復(fù)查未見復(fù)發(fā)。曾勇等［15］采用六君子湯合四逆散治療CAG，胃脘痛較甚者加延胡索、郁金、木香；胃納差者加谷芽、麥芽，焦山楂；口干咽燥、舌紅少津者，加石斛、玉竹；舌質(zhì)黯紅或有瘀點(diǎn)、瘀斑者，加三七、丹參、白及，能健脾益氣、疏肝理脾，治療組總有效率86.8%，與對(duì)照組相比差異有顯著性意義。

柯彤等［16］以四逆散合益氣養(yǎng)陰法（柴胡、白芍、枳殼、炙甘草、黨參、麥冬、五味子、石斛、玉竹、木瓜）治療CAG，胃火盛者，加石膏、知母、竹葉；胃中噪雜吞酸者，加左金丸；氣滯者，加佛手、甘松、綠萼梅；便溏者，加茯苓、白術(shù)、炒薏苡仁；泛吐清水者，加半夏、陳皮、生姜；反酸者加煅瓦楞子、海螵蛸；日久伴有瘀血者，加五靈脂、蒲黃、丹參，連續(xù)治療8 周，治療組不論從臨床療效還是中醫(yī)證候積分方面均明顯優(yōu)于西藥治療組，對(duì)提高臨床療效有明顯價(jià)值。王汝新等［17］用黃芪建中湯合四逆散加減治療脾胃虛寒、肝郁氣滯表現(xiàn)為主的CAG 患者，總有效率89.13%，且復(fù)查胃鏡示胃黏膜基本恢復(fù)正常，黏膜下血管紋消失，萎縮性胃炎逆轉(zhuǎn)為淺表性胃炎，腸上皮化生消失，Hp（-）。韓遠(yuǎn)峰等［18］以四逆散合四君子湯合丹參飲加減治療CAG，療程3 個(gè)月，觀察到治療組在治療后癥狀積分、臨床癥狀療效和胃鏡病理療效方面，均優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。還有研究發(fā)現(xiàn)四逆散合活絡(luò)效靈丹沖劑在一定程度上起到了逆轉(zhuǎn)腺體萎縮，延緩和抑制腸上皮化生和典型增生，治療組有效率93.3%，顯著高于對(duì)照組［19］。

3 加味四逆散及單味藥治療慢性萎縮性胃炎的實(shí)驗(yàn)研究

四逆散方藥的實(shí)驗(yàn)研究較少，目前研究發(fā)現(xiàn)四逆散加味可能通過調(diào)節(jié)TGF-α 水平來抑制胃癌前病變的發(fā)展，TGF-α 與胃黏膜炎癥反應(yīng)及胃癌的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系［20］。謝慧臣等［21］以加味四逆散治療慢性身心應(yīng)激胃潰瘍模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其能改善病變大鼠胃黏膜組織細(xì)胞的微觀病理形態(tài)，也可調(diào)整胃組織GASR 和空腸組織VIPR2 的含量及其基因表達(dá)，即通過調(diào)節(jié)胃腸激素受體表達(dá)水平而修復(fù)損傷胃黏膜和恢復(fù)紊亂胃腸功能。還有研究發(fā)現(xiàn)小劑量四逆散能使昆明小鼠胃排空液體和固體的能力增強(qiáng)，SD 大鼠離體胃條和整體胃平滑肌的收縮力得以提高，升高SD 大鼠血漿胃動(dòng)素的含量，促進(jìn)胃壁平滑肌細(xì)胞的收縮［22］。四逆散還具有抑制胃酸分泌和預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的作用，拆方研究發(fā)現(xiàn)甘草能明顯抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性，柴胡有明顯抑酸作用，白芍有預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的作用，枳實(shí)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍作用不顯著，且四味藥之間存在交互作用，以抑制作用為主［23］。

單味藥的研究發(fā)現(xiàn)柴胡能調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，保護(hù)胃黏膜，抑制胃酸分泌，增加胃液PH，減少胃液分泌和降低胃蛋白酶活性等［24-25］。枳實(shí)可降低胃底縱行肌張力，減小胃體、胃竇環(huán)行肌收縮波平均振幅及幽門環(huán)行肌條運(yùn)動(dòng)指數(shù)［26］，枳實(shí)水提取液也可改善功能性消化不良大鼠的胃排空能力，其機(jī)制可能與增加胃竇組織P 物質(zhì)、胃動(dòng)素及減少血管活性腸肽有關(guān)［27］。枳實(shí)總黃酮苷能夠調(diào)節(jié)功能性消化不良大鼠近端胃適應(yīng)性，其可能與降低近端胃體平滑肌張力、調(diào)節(jié)胃壁張力有關(guān)［28］。枳實(shí)含藥血清可減輕Cajal 間質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷，其機(jī)制可能與調(diào)控ERS ATF6 通路，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬通路IRE1-TRAF2-JNK-Beclin1，上調(diào)c-Kit 和SCF 的表達(dá)，啟動(dòng)SCF/c-Kit 信號(hào)通路，促進(jìn)ICCs 的增殖等有關(guān)［29-31］。白芍對(duì)胃電節(jié)律失常的大鼠有治療效果，可調(diào)節(jié)胃竇肌間神經(jīng)叢膽堿能和氮能神經(jīng)含量［32］。甘草能抑制大鼠胃動(dòng)力，機(jī)制可能與減少5-羥色胺（5-HT）、胃肌間神經(jīng)叢內(nèi)P-物質(zhì)（SP）含量、增加血管活性腸肽（VIP）含量有關(guān)［33］，且能修復(fù)胃腸黏膜損傷，機(jī)制可能與其影響多胺及其信號(hào)通路、促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖有關(guān)［34-35］。甘草總黃酮可通過促增殖、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激等途徑減輕阿司匹林誘導(dǎo)的人胃黏膜上皮細(xì)胞（GES-1）損傷，其機(jī)制可能與抑制ERK1/2 信號(hào)通路有關(guān)［36］。甘草總黃酮還可調(diào)節(jié)胃液、胃蛋白酶活性、血清胃泌素、白介素-1β（IL-1β）以及白介素-6（IL-6）的水平，改善胃黏膜的炎癥反應(yīng)以及增加胃黏膜的防御機(jī)能，從而促進(jìn)慢性萎縮性胃炎胃黏膜上皮細(xì)胞的更新和修復(fù)［37］。

4 結(jié)語

CAG 發(fā)病率高、反復(fù)發(fā)作、極易癌變，一直是臨床上關(guān)注的重點(diǎn)，主要臨床表現(xiàn)為胃脘疼痛、痞滿脹悶、噯氣、食欲不振、嘈雜、消瘦等癥狀，以四逆散為基本方，辨病機(jī)，加減應(yīng)用，在治療慢性萎縮性胃炎方面有較好的治療效果，在臨床上值得推廣使用，但復(fù)方及單味藥的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)較少，配伍的交互作用及在治療慢性萎縮性胃炎方面的機(jī)制有待更深入研究，為四逆散更好地應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。