丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑?qū)θ焉锲诩谞钕俟δ芸哼M患者妊娠結(jié)局及糖脂代謝的影響比較

高麗娟，賈維寧

(瀘州市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州 646000)

甲狀腺功能亢進癥簡稱甲亢，為臨床常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，主要為多結(jié)節(jié)毒性甲狀腺腫、彌漫性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤等導(dǎo)致甲狀腺腺體自身過量分泌所致。對于妊娠期女性，甲亢為較常見的特殊并發(fā)癥，對其防治方法的研究有著重要的臨床意義[1]。相關(guān)流行病學(xué)研究資料顯示，妊娠期并發(fā)甲亢的發(fā)病率為0.2%左右，會嚴重影響到孕期產(chǎn)婦、胎兒及新生兒的生命健康安全，造成不良后果[2]。在甲亢的臨床治療方面，通常主要以硫脲咪唑類抗甲狀腺藥物如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等進行治療，該類藥物可通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化酶系統(tǒng)介導(dǎo)的偶聯(lián)與酪氨酸碘化，阻斷甲狀腺球蛋白與氧化碘合成，繼而抑制甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)轉(zhuǎn)化，以起到改善甲狀腺功能的作用[3]。為了進一步探究丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑在妊娠期甲亢治療方面的安全性，本研究以92例妊娠期甲亢患者作為研究對象，分別應(yīng)用丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑?qū)ζ溥M行治療，對比分析這2種藥物對妊娠結(jié)局、糖脂代謝、肝功能的影響，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采取前瞻、隨機、對照、開放性試驗研究方法，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。選取2014年4月至2016年4月于該院就診并治療的92例妊娠期甲亢患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組46例和對照組46例。納入標準：(1)入選患者均符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[4]中關(guān)于妊娠期合并甲亢的相關(guān)診斷標準；(2)甲狀腺腫≥2度，心率≥100次/分；(3)患者處于妊娠期，對硫脲咪唑類藥物無過敏史；(4)臨床資料完整，遵醫(yī)囑并定時復(fù)診；(5)患者及家屬同意參加本次研究工作，并簽署知情同意書。排除標準：(1)近3個月內(nèi)應(yīng)用肝功能損傷類藥物；(2)各種急、慢性病毒性肝炎合并甲亢患者；(3)嚴重心腦血管、肝腎功能異常者；(4)合并嚴重感染者；(5)具有意識障礙或精神類疾患未能配合者。觀察組年齡21～39歲，平均(27.5±4.2)歲；產(chǎn)次：初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦16例；甲亢疾病史：初發(fā)甲亢者18例，甲亢發(fā)病史28例；臨床癥狀持續(xù)時間1.6～4.1個月，平均(3.0±1.2)個月。對照組年齡20～38歲，平均(28.1±3.9)歲；產(chǎn)次：初產(chǎn)婦32例，經(jīng)產(chǎn)婦14例；甲亢疾病史：初發(fā)甲亢者20例，甲亢發(fā)病史26例；臨床癥狀持續(xù)時間1.4～4.2個月，平均(3.1±1.0)個月。兩組患者年齡、產(chǎn)次、甲亢疾病史及病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者治療過程中均給予β-受體阻滯劑、保肝、提高白細胞等常規(guī)輔助治療，在此基礎(chǔ)上依據(jù)滴定法治療，按照治療過程中甲狀腺激素水平降低情況逐步減少劑量，分為臨床癥狀控制期、減藥期和維持期。(1)觀察組給予丙硫氧嘧啶(廣東華南藥業(yè)集團公司，批號20140321)口服，癥狀控制期每次100 mg，每天3次，連續(xù)應(yīng)用30 d后復(fù)查甲狀腺功能、肝功能及血常規(guī)；減藥期每次100 mg，每天2次，連續(xù)服用15 d；維持期每次50 mg，每天3次，連續(xù)服用45 d。(2)對照組給予甲硫咪唑(Merck KGaA，批號20140214)口服，癥狀控制期每次10 mg，每天3次，連續(xù)應(yīng)用30 d；減藥期每次10 mg，每天2次，連續(xù)服用15 d；維持期每次15 mg，每天1次，連續(xù)服用45 d。連續(xù)治療90 d后，對兩組患者的相關(guān)指標進行比較分析。

1.2.2觀察指標 (1)比較兩組患者治療前后甲狀腺激素[促甲狀腺激素(TSH)、T3、T4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4))]的變化情況。檢測方法：分別于治療前后清晨空腹采集肘靜脈血8 mL，給予肝素鈉抗凝，采用德國HERMLE公司生產(chǎn)Z206醫(yī)用離心機，以3 000 r/min高速離心15 min，分離血清，置于-40 ℃冰箱內(nèi)備用；采用放射免疫法檢測TSH、T3、T4、FT3、FT4水平，檢測儀器為上海原子核研究所SN682型放射免疫分析儀，試劑均為配套試劑。(2)比較兩組患者妊娠結(jié)局。(3)比較兩組患者治療前后糖脂代謝指標[空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)]的變化情況。檢測方法：使用武漢盛世達公司生產(chǎn)的bs-330e型全自動生化分析儀檢測上述血液樣本FPG、FINS、TC、TG水平，試劑均為配套試劑。(4)比較兩組患者治療前后肝功能指標[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]的變化情況。檢測方法：使用邁瑞B(yǎng)S-390全自動生化儀檢測上述血液樣本ALT、ALP、AST水平，試劑均為配套試劑。(5)比較兩組患者母體并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血清甲狀腺指標比較 治療后，兩組TSH較治療前明顯升高，T3、T4、FT3、FT4較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后比較，觀察組TSH明顯高于對照組，T3、T4、FT3、FT4明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清甲狀腺指標比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.2兩組妊娠結(jié)局比較 觀察組在早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒窘迫、妊娠期高血壓占比方面明顯低于對照組，足月產(chǎn)占比明顯高于對照組，兩組妊娠結(jié)局比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后糖脂代謝指標比較 治療后兩組患者FPG、FINS、TC、TG較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后比較，觀察組FPG、FINS、TC、TG明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

表3 兩組治療前后糖脂代謝指標比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

表4 兩組治療前后肝功能指標變化情況比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4兩組治療前后肝功能指標變化情況比較 治療后兩組患者ALT、ALP、AST水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后比較，觀察組ALT、ALP、AST水平上升幅度明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5兩組母體并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組患者均有產(chǎn)褥感染、甲亢心臟病、糖尿病、羊水過少、胎盤早剝、妊娠期高血壓等并發(fā)癥發(fā)生，但觀察組各并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組母體并發(fā)癥發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

作為妊娠期女性常見并發(fā)癥的甲亢會嚴重影響孕產(chǎn)婦自身及胎兒健康，造成不良后果，其在臨床上主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大、高代謝癥候群、突眼癥等癥狀，且易于導(dǎo)致神經(jīng)過敏、性格多變、心悸、疲倦等的發(fā)生，危害較大[5]。甲亢作為一種器官特異性自身免疫疾病，其發(fā)病機制涉及多個方面，如細胞免疫、體液免疫功能異常及外界刺激因素等[6]。臨床研究證實，胎兒在未滿12周前自身不會分泌甲狀腺素，此時主要由妊娠期婦女的甲狀腺素經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)，以對胎盤內(nèi)胎兒大腦發(fā)育起關(guān)鍵性作用[7]，如果并發(fā)甲亢，則會致使母體內(nèi)過量甲狀腺素通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，使胎兒甲狀腺功能、垂體、甲狀腺軸、下丘腦發(fā)生異常，影響到胎兒生長發(fā)育，造成胎兒發(fā)育畸形、習慣性流產(chǎn)及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。值得注意的是，妊娠期還會反過來加重甲亢，形成惡性循環(huán)，引發(fā)嚴重后果。

相關(guān)研究報道稱，妊娠期應(yīng)用抗甲狀腺藥物可改善甲亢情況，同時有利妊娠結(jié)局[8]。當前，臨床常用硫脲類抗甲狀腺藥物，該類藥物能夠抑制甲狀腺激素合成，發(fā)揮抗甲亢作用。丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑均為臨床所證實的抗甲狀腺藥物[9]，具有良好的改善甲狀腺功能異常作用，并且可明顯降低妊娠期婦女的并發(fā)癥，在妊娠期甲亢治療中發(fā)揮出重要作用。TSH在甲亢中發(fā)揮重要作用，主要依靠下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)，甲亢時體內(nèi)甲狀腺激素水平高，垂體接受信號后減少TSH分泌，致使血清中水平降低為一種負反饋機制[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組TSH明顯高于對照組，T3、T4、FT3、FT4明顯低于對照組，提示丙硫氧嘧啶更能減輕妊娠期甲亢患者臨床癥狀，改善甲狀腺功能。

有研究表明，大量甲狀腺激素致使卵巢內(nèi)分泌細胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化，進而影響卵巢功能，減少月經(jīng)量[11]。王艷麗等[12]報道，甲亢可改變垂體促性腺素分泌，調(diào)節(jié)卵巢功能，降低卵巢對垂體促性腺素反應(yīng)性，造成不良妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組在早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒窘迫、妊娠期高血壓等不良妊娠結(jié)局方面的表現(xiàn)明顯優(yōu)于對照組，提示丙硫氧嘧啶能夠改善卵巢功能，有利于妊娠結(jié)局，與南海燕等[13]報道一致。

甲狀腺激素在糖脂代謝中均扮演著一定的角色，其水平的異常會影響患者的糖脂代謝水平。對于甲亢患者，通常伴有不同程度的糖代謝紊亂，其血糖水平會明顯異于健康人群，也會伴隨不同程度的脂質(zhì)代謝異常引發(fā)患者血脂水平的異常變化。值得注意的是，糖脂代謝異常，還能夠反過來進一步促進甲狀腺功能的異常，形成惡性循環(huán)，使后果更為嚴重。本研究中，兩組患者的糖脂代謝異常情況均得到顯著改善，且觀察組改善更為顯著，這提示抗甲狀腺藥物的應(yīng)用有助于甲狀腺激素水平的控制，促進糖脂代謝異常情況的恢復(fù)，且較之甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶的治療更為有效，效果更好，值得肯定。

正常情況下，人體血液中ALT、AST活性較低，當肝臟結(jié)構(gòu)受損時肝細胞膜通透性發(fā)生改變，使細胞質(zhì)中ALT、AST溢出，增大血液循環(huán)中的水平。而ALP正常情況下由肝臟向膽外排出，當肝臟系統(tǒng)受損時，肝細胞受到刺激后分泌過量ALP，增大血液中ALP水平。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組ALT、ALP、AST水平上升幅度明顯低于對照組，提示丙硫氧嘧啶較甲硫咪唑?qū)Ω喂δ軗p傷小，這與劉麗香等[14]的報道相一致。此外，觀察組產(chǎn)褥感染、甲亢心臟病、糖尿病、羊水過少、胎盤早剝、妊娠期高血壓等并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，提示丙硫氧嘧啶可改善甲亢患者的甲狀腺功能，對母體影響較小，保證胎兒的安全性，與梁萍等[15]的研究結(jié)論相一致。

4 結(jié) 論

丙硫氧嘧啶較之甲硫咪唑，能夠有效改善妊娠期甲亢患者的甲狀腺功能、糖脂代謝水平，保證妊娠結(jié)局，且具有較高的安全性，值得進一步研究。