溫膽益腦湯聯(lián)合左旋多巴對老年帕金森患者認(rèn)知功能及血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響

張嘵紅 ，康梅娟

1.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(洛陽 471000)；2.河南省南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科( 南陽 473000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可導(dǎo)致多種運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀，對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]?，F(xiàn)階段，臨床針對老年P(guān)D患者多選擇多巴類藥物治療，其中左旋多巴較為常見，具有一定效果，可減輕臨床癥狀，但長時(shí)間服用可引起多種藥物副作用，影響治療效果，不適宜單獨(dú)應(yīng)用。近年來，中醫(yī)療法逐漸應(yīng)用于該疾病西醫(yī)輔助治療中，可起到增效減毒作用。溫膽益腦湯是由多種中藥組成的中藥湯劑，具有補(bǔ)益肝腎、化痰燥濕、熄風(fēng)通絡(luò)之效。研究表明，血清BDNF水平下降是導(dǎo)致老年P(guān)D患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一[2]。但目前臨床缺乏溫膽益腦湯結(jié)合西藥治療對血清BDNF水平影響的相關(guān)循證支持。因此，本研究選取我院106例老年P(guān)D患者進(jìn)行分組對比，以研究溫膽益腦湯聯(lián)合左旋多巴的治療效果。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2015年2月至2018年5月老年P(guān)D患者106例作為研究對象，按照治療方案不同分組，各53例。兩組年齡、病程、Hoehn-Yahr分級、性別、體質(zhì)量等方面資料比較，無明顯差異(P>0.05)，有可比性，見表1。本研究經(jīng)倫理委員會同意。

續(xù)表

組 別n Hoehn-Yahr分級1級1.5級2級2.5級3級4級觀察組53 5(9.43)6(11.32)10(18.87)9(16.98)17(32.08)6(11.32)對照組53 6(11.32)5(9.43)9(16.98)9(16.98)16(30.19)8(15.09)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)CT等檢查證實(shí)為PD；均符合《中國帕金森治療指南(第三版)》中PD西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；均符合《顫病(帕金森病)診療方案》中PD中醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡≥60歲；存在明顯神經(jīng)功能缺損情況；伴有肌強(qiáng)直或姿勢步態(tài)異常、靜止性震顫等癥狀；患者及家屬均知情，簽訂知情承諾書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有精神疾病、腦血管疾病者；屬于癥狀性或繼發(fā)性PD者；CT檢查結(jié)果證實(shí)存在顱內(nèi)病變或腫瘤者；既往伴有腦出血、腦梗死病史者；存在乙型肝炎、艾滋病等傳染性疾病者；伴有明顯眼外肌麻痹、肌肉萎縮、錐體系統(tǒng)損傷、小腦體征等表現(xiàn)者；對本研究藥物過敏者。

2 治療方法 對照組給予左旋多巴(國藥準(zhǔn)字H32022860)，0.25 g/次，口服，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，加用溫膽益腦湯，藥方組成：半夏、川芎、石斛、玉竹、枸杞子、當(dāng)歸各10 g，茯苓、枳實(shí)各12 g，竹茹、甘草各8 g，生地黃15 g，五靈脂7 g，陳皮9 g，黃芪20 g，加500 ml水，煎煮至250 ml/劑，口服，1劑/d，3次/d，并隨癥加減。兩組持續(xù)治療8周。

3 觀察指標(biāo) ①治療效果。②認(rèn)知功能，兩組治療前、治療8周后采用蒙特利爾認(rèn)知功能評估量表(MoCA)評分、簡易狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分進(jìn)行評估，量表總分均為30分，分值越高，則表明認(rèn)知功能改善越好。③相關(guān)血清因子，兩組治療前、治療8周后血清IL-1β、YKL-40、BDNF水平。④生活質(zhì)量，兩組治療前、治療后1個(gè)月采用生活質(zhì)量核心量表(QOL-C30)評分進(jìn)行評估，包括物質(zhì)生活、心理功能、軀體功能、社會功能4個(gè)維度，每個(gè)維度0～100分，分值越高，則表明生活質(zhì)量越好。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。

血清檢測采用抽取3 ml空腹靜脈血，離心機(jī)離心處理，轉(zhuǎn)速：3000 r/min，時(shí)間：10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素-1β(IL-1β)、人軟骨糖蛋白39(YKL-40)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平，選擇由貝克曼庫爾特公司提供的試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)改良Webster評分進(jìn)行療效評估：改良Webster評分下降幅度≥50%為顯效；改良Webster評分下降幅度20%～49%為有效；改良Webster評分下降幅度<20%為無效?？傆行?有效率+顯效率。

結(jié)果

1 兩組治療效果比較 觀察組顯效23例，有效25例，無效5例，總有效率為90.57%(48/53)；對照組顯效12例，有效27例，無效14例，總有效率為73.58%(39/53)。兩組比較，觀察組總有效率較對照組高(χ2=5.194，P=0.023)。

2 兩組認(rèn)知功能比較 治療前，觀察組MoCA評分為(21.28±2.05)分，MMSE評分為(18.28±2.01)分；對照組分別為(21.32±2.10)分、(18.32±2.08)分，兩組比較無明顯差異(t1=0.099，P1=0.921；t2=0.101，P2=0.920)。治療8周后，觀察組MoCA評分為(27.61±1.32)分，MMSE評分為(25.03±1.55)分；對照組分別為(26.30±1.64)分、(24.26±1.71)分，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=4.530，P1=0.000；t2=2.429，P2=0.017)。

3 兩組相關(guān)血清因子比較 治療前，觀察組血清BDNF為(12.20±2.37)ng/ml、IL-1β為(15.08±2.31)pg/ml、YKL-40為(4.57±1.32)mg/ml；對照組分別為(12.41±2.62)ng/ml、(14.96±2.26)pg/ml、(4.45±1.27)mg/ml，兩組比較無明顯差異(t1=0.433，P1=0.666；t2=0.270，P2=0.787；t3=0.477，P3=0.634)。治療8周后，觀察組血清BDNF為(18.55±3.07)ng/ml、IL-1β為(10.07±1.30)pg/ml、YKL-40為(3.19±0.65)mg/ml；對照組分別為(14.79±2.95)ng/ml、IL-1β為(12.19±1.98)pg/ml、(3.86±1.02)mg/ml，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=6.429，P1=0.000；t2=6.516，P2=0.000；t3=4.033，P3=0.000)。

4 兩組生活質(zhì)量比較 見表2。治療后1個(gè)月，觀察組心理功能、軀體功能、社會功能評分較對照組高(P<0.05)。

表2 兩組生活質(zhì)量比較(分)

5 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率5.66%,較對照組20.75%低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

討論

PD發(fā)生于老年群體時(shí)，由于其自身身體機(jī)能出現(xiàn)不同程度退化，導(dǎo)致PD治療難度增加，防治形勢嚴(yán)峻。目前，臨床治療PD的標(biāo)準(zhǔn)療法為多巴胺替代療法，但僅可改善臨床癥狀，無法有效阻止病情進(jìn)展[5]。左旋多巴應(yīng)用于老年P(guān)D患者治療中，可通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞，可有效改善神經(jīng)系統(tǒng)功能、前額葉皮層功能，還可經(jīng)由額葉多巴胺及平衡紋狀體傳導(dǎo)促使工作記憶得到一定程度恢復(fù)[6-7]。但相關(guān)研究表明，左旋多巴經(jīng)由血腦屏障發(fā)揮藥物作用，可導(dǎo)致療效受限，加之PD病情不斷進(jìn)展，左旋多巴劑量需逐漸增加，不僅無法達(dá)到顯著療效，還可增加藥物不良反應(yīng)，需聯(lián)合其他藥物共同治療[8-9]。

近年來，中西醫(yī)結(jié)合受到臨床廣泛關(guān)注。中醫(yī)理論認(rèn)為，PD屬于“顫癥”等疾病范疇，基本病機(jī)在于氣血不足而致筋脈失養(yǎng)，造成肝風(fēng)內(nèi)動，風(fēng)動致顫[10]。而《醫(yī)學(xué)綱目》中曾記載：“風(fēng)顫者，以風(fēng)入于肝臟，經(jīng)絡(luò)上氣不守正位”，認(rèn)為其與腎、脾、肝等臟器緊密相關(guān)，病理性質(zhì)為肝腎陰虛，氣血兩虛，諸虛并存，虛本標(biāo)實(shí)。因此，中醫(yī)治療PD基本治療原則為活血化痰、平肝熄風(fēng)，根本在于扶正固本培元。本研究針對老年P(guān)D患者在左旋多巴基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用溫膽益腦湯治療，結(jié)果顯示，治療8周后，觀察組總有效率高于對照組。分析原因，主要在于，溫膽益腦湯中竹茹具有化痰清熱、燥濕化痰之效；茯苓可利水消腫、健脾寧心；半夏具有燥濕化痰、消痞散結(jié)作用；五靈脂可止痛活血、止血化瘀；枳實(shí)具有破氣除痞、消積化痰功效；當(dāng)歸可止痛活血、潤腸通便、調(diào)經(jīng)補(bǔ)血；陳皮具有健脾理氣、化痰燥濕作用；石斛可益胃生津、清熱滋陰；玉竹可潤燥養(yǎng)陰；川芎具有行氣活血、祛風(fēng)止痛之效；生地黃可涼血清熱、養(yǎng)陰生津；黃芪具有健脾補(bǔ)中、固表益衛(wèi)、利尿生肌之效；枸杞子具有滋補(bǔ)肝腎功效；甘草可益氣補(bǔ)脾、止咳祛痰、化痰燥濕、止痛緩急、清熱解毒、調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、化痰燥濕、熄風(fēng)通絡(luò)之效，達(dá)到標(biāo)本兼顧的目的[11]?，F(xiàn)代藥理研究表明，半夏具有抗癲癇、抗帕金森等作用；生地黃有效成分梓醇具有抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)等作用；川芎對抑制癲癇發(fā)作、改善學(xué)習(xí)記憶、抗中樞神經(jīng)缺血損傷具有一定作用[12-14]。本研究還顯示，觀察組治療8周后MoCA、MMSE評分高于對照組，治療后1個(gè)月心理功能、軀體功能、社會功能評分高于對照組，可見兩者聯(lián)合可顯著改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。

臨床證實(shí)，BDNF可增強(qiáng)神經(jīng)元活性，促進(jìn)其功能表達(dá)，若腦組織BDNF水平出現(xiàn)降低現(xiàn)象，可導(dǎo)致認(rèn)知功能受損[15]。因此，BDNF可直接反應(yīng)PD患者認(rèn)知功能變化情況。且葉心國等[16]研究顯示，血清BDNF水平與PD患者病情程度具有負(fù)相關(guān)關(guān)系。IL-1β是一種調(diào)節(jié)急性期免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，可反映神經(jīng)功能損傷情況[17]。YKL-40屬于炎癥標(biāo)志物，可加快細(xì)胞遷移、趨化、黏附，參與多種炎性反應(yīng)過程[18]。本研究結(jié)果表明，治療8周后，觀察組血清BDNF水平高于對照組，IL-1β、YKL-40水平低于對照組，可見溫膽益腦湯聯(lián)合左旋多巴治療老年P(guān)D患者，可減輕病情程度及神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。本研究結(jié)果還表明，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率僅為5.66%，低于對照組，表明溫膽益腦湯聯(lián)合左旋多巴不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但本研究樣本量相對較少，隨訪時(shí)間相對較短，且未詳細(xì)探討溫膽益腦湯對老年P(guān)D患者血清BDNF的具體作用機(jī)制，需再擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間基礎(chǔ)上作進(jìn)一步分析與探究。

綜上可知，溫膽益腦湯聯(lián)合左旋多巴治療老年P(guān)D患者，療效顯著，可減輕病情程度及神經(jīng)功能損傷，明顯改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量，還可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。