主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形的血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展*

張鵬，葉霞，樊瑜波，王振澤△

(1. 江蘇理工學(xué)院 機(jī)械工程學(xué)院，常州 213001；2. 國(guó)家康復(fù)輔具研究中心，北京 100176；3.北京市老年功能障礙康復(fù)輔助技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100176；4.民政部人體運(yùn)動(dòng)分析與康復(fù)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100176 )

1 引 言

主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形(BAV)是最常見的先天性心臟病，發(fā)病率占世界總?cè)丝?%～2%[1]，家族遺傳發(fā)病約占患者總數(shù)的9%[2]。BAV患者存在明顯的性別差異[2-4]，男女比例約為3:1，男性患者主動(dòng)脈血管內(nèi)多發(fā)生血液回流現(xiàn)象，而女性患者多表現(xiàn)為不同程度的動(dòng)脈狹窄。主動(dòng)脈擴(kuò)張、瓣膜鈣化、升主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層是BAV患者較常見的并發(fā)癥[5]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1-5]，BAV患者主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率是正常人群的9倍，接近50%的BAV患者伴有主動(dòng)脈擴(kuò)張，涉及主動(dòng)脈根部、升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓以及降胸主動(dòng)脈上游的擴(kuò)張。

正常人體主動(dòng)脈瓣位于主動(dòng)脈竇內(nèi)，由3片相互毗鄰的半月形瓣葉構(gòu)成,見圖1A，左、右冠狀動(dòng)脈竇處各有1片，無冠狀動(dòng)脈竇處有1片。與正常三葉式主動(dòng)脈瓣不同，二瓣化畸形的主動(dòng)脈瓣往往會(huì)將其中兩葉融合[6]，形成兩片大小不等、非對(duì)稱的瓣膜，見圖1B。瓣膜融合處形成一條融合脊(raphe)。根據(jù)瓣膜融合方式的差異，BAV在臨床上被分為3種類型[5, 7]：左-右冠狀竇尖點(diǎn)的融合(right and left cusps fusion，RL型融合)、右冠狀竇和無冠狀竇尖點(diǎn)的融合(right and noncoronary cusps fusion，RN型融合)、左冠狀竇和無冠狀竇尖點(diǎn)的融合(left and noncoronary cusps fusion，LN型融合)。臨床數(shù)據(jù)顯示[6]，RL型融合最為常見、發(fā)病患者最多，RN型融合次之，而LN型融合最為少見。

2 主動(dòng)脈處的血流動(dòng)力學(xué)

主動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展與該處的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境密切相關(guān)。四十多年來，研究者使用熱線測(cè)速儀、超聲、核磁共振成像等技術(shù)對(duì)主動(dòng)脈內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了測(cè)量。研究表明，心臟收縮期主動(dòng)脈處的流動(dòng)成單渦旋動(dòng)流態(tài)[8]，舒張期血流較為平緩。鄧小燕等人[8-9]對(duì)主動(dòng)脈處的旋動(dòng)流態(tài)(見圖2)做了大量研究工作，指出旋動(dòng)流態(tài)具有非常重要的生理意義：有利于主動(dòng)脈處的血流灌注，能夠穩(wěn)定主動(dòng)脈處的流動(dòng)；使血管壁得到光滑沖刷，抑制主動(dòng)脈處流動(dòng)分離和發(fā)生擾流；抑制有害脂質(zhì)(低密度脂蛋白)在血管壁中的沉積、促進(jìn)氧氣傳輸；影響一氧化氮的輸運(yùn)；抑制血細(xì)胞如白細(xì)胞、血小板的活化和在內(nèi)皮細(xì)胞粘附等生理功能。因此，如果主動(dòng)脈內(nèi)的旋動(dòng)流態(tài)發(fā)生改變，勢(shì)必會(huì)影響血管壁的生理功能。

圖1正常三葉式主動(dòng)脈瓣(A)，主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形(B)，R為融合脊

Fig1Tricuspidaorticvalve(A)andBicuspidaorticvalve(B),Risthevalvefusionraphe

圖2 主動(dòng)脈處旋動(dòng)流態(tài)示意圖 a.加速階段；b.減速階段；c.舒張期；d.收縮后期主動(dòng)脈截面速度矢量Fig 2 Schematic of helical flow in the aorta a.accelerated phase;b.decelerated phase;c.diastole phase;d.late-diastole's velocity vector in the aorta cross-section

大量研究表明，血流動(dòng)力學(xué)因素在動(dòng)脈擴(kuò)張[10]、動(dòng)脈瘤[11]形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，過高和過低的壁面剪切應(yīng)力均可能會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤的形成與發(fā)展。動(dòng)脈血管幾何形態(tài)的改變，如彎曲、狹窄、膨脹，會(huì)導(dǎo)致血管腔內(nèi)的血流產(chǎn)生擾動(dòng)，形成局部極高剪切力、極低剪切力或劇烈震蕩變化的剪切力等不穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境。研究指出[12]，在腹主動(dòng)脈瘤中，極低剪切力和高震蕩剪切力會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，使內(nèi)皮表現(xiàn)出炎癥狀態(tài)而減少一氧化氮釋放。這些改變會(huì)影響平滑肌細(xì)胞的表型、血栓形成和炎癥反應(yīng)，以及血管的力學(xué)性質(zhì)和生理狀態(tài)，進(jìn)而可能會(huì)引起動(dòng)脈瘤擴(kuò)張。

3 BAV相關(guān)疾病與血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為BAV患者的主動(dòng)脈擴(kuò)張與血流動(dòng)力學(xué)因素?zé)o關(guān)，主要是由先天基因決定的血管結(jié)締組織紊亂疾病，主動(dòng)脈的先天性脆弱直接導(dǎo)致了主動(dòng)脈擴(kuò)張。按此觀點(diǎn)，BAV患者進(jìn)行瓣膜置換手術(shù)后，主動(dòng)脈血管理應(yīng)在基因表達(dá)下繼續(xù)擴(kuò)張。然而，臨床結(jié)果卻與此相悖[13]。

近年，研究者開始探討血流動(dòng)力學(xué)因素在BAV疾病中的作用。Hope等人[14]使用核磁共振成像研究了BAV患者和正常志愿者在收縮期主動(dòng)脈處的血流動(dòng)力學(xué)特征，研究發(fā)現(xiàn)，不管升主動(dòng)脈擴(kuò)張與否，BAV患者升主動(dòng)脈處血液流態(tài)總是呈蜂窩狀，而正常三葉式主動(dòng)脈瓣志愿者沒有該流態(tài)。而且，不管是否伴有主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈瓣狹窄，BAV患者主動(dòng)脈內(nèi)均存在非對(duì)稱射流流態(tài)。Den Reijer等人[15]指出，BAV患者從左心室射流的角度會(huì)大于正常志愿者，從而影響到主動(dòng)脈的局部擴(kuò)張。另外，數(shù)值仿真和核磁共振成像研究均有表明，BAV患者主動(dòng)脈內(nèi)的擾動(dòng)流引起的壁面剪切力的增加，可能與主動(dòng)脈擴(kuò)張相關(guān)[16]。

從現(xiàn)有研究可知，與正常三葉式主動(dòng)脈瓣相比，主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形會(huì)極大的改變血液從左心室射入主動(dòng)脈的狀態(tài)，破壞主動(dòng)脈中正常的旋動(dòng)流態(tài)，形成非正常流態(tài)，改變血流對(duì)血管壁的正常沖刷模式，使得局部壁面剪切力異常(部分區(qū)域過低或另外一些區(qū)域過高)，從而影響主動(dòng)脈正常的生理功能，促進(jìn)主動(dòng)脈擴(kuò)張。雖然大量研究已初步表明，血流動(dòng)力學(xué)因素可能與BAV疾病及其并發(fā)癥關(guān)系密切，然而相關(guān)機(jī)理尚未明朗，未來研究應(yīng)進(jìn)一步明確血流動(dòng)力學(xué)因素在BAV相關(guān)疾病發(fā)病中的作用。

4 BAV相關(guān)疾病的血流動(dòng)力學(xué)研究

從生物力學(xué)的角度分析，瓣膜融合后幾何形態(tài)的改變及其自身鈣化會(huì)影響瓣膜的機(jī)械應(yīng)力、應(yīng)變、強(qiáng)度、彈性等力學(xué)性能。有限元分析指出[17]，瓣膜在早期發(fā)生硬化后，其剛度增加會(huì)導(dǎo)致瓣膜的彎曲/拉伸應(yīng)變減小。與生理瓣膜不同的是，關(guān)閉過程中的BAV彎曲極限在與瓣膜基質(zhì)纖維平行、垂直的兩個(gè)方向上均發(fā)生了顯著增大。這說明，瓣膜應(yīng)變的異常增大或減小均可能是造成瓣膜疾病的重要因素。另一方面，經(jīng)BAV的入射血流對(duì)主動(dòng)脈血管及瓣膜自身產(chǎn)生的血流壓力、切應(yīng)力等力學(xué)刺激[18]，會(huì)直接導(dǎo)致依賴流體切應(yīng)力調(diào)控的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板以及其他生化分子結(jié)構(gòu)的生理功能[19-20]，這類調(diào)控機(jī)能勢(shì)必會(huì)影響到瓣膜的生物力學(xué)與力生物學(xué)性能，促使瓣膜疾病向前發(fā)展。近年來，瓣膜血流動(dòng)力學(xué)研究者主要利用體外流場(chǎng)觀測(cè)試驗(yàn)以及計(jì)算機(jī)數(shù)值模擬技術(shù)做了大量研究。

通過粒子圖像測(cè)速(particle image velocimetry, PIV)觀測(cè)技術(shù)，Seaman等人[21]研究了實(shí)驗(yàn)豬二瓣化畸形瓣膜下的主動(dòng)脈流場(chǎng)。研究指出，經(jīng)融合后瓣膜射出的血液流向嚴(yán)重偏離瓣膜孔口中軸方向，RL型融合瓣膜的血液出流方向朝向無冠脈瓣膜一側(cè)傾斜，而正常三葉式瓣膜血流流向未觀察到上述偏離現(xiàn)象。另一篇PIV報(bào)道指出[22]，BAV患者的瓣膜孔口出流流速比正常三葉式瓣膜高出71%，血流峰值切應(yīng)力是正常瓣膜的1.7倍。

在臨床上，4D Flow MRI技術(shù)對(duì)BAV患者檢測(cè)顯示[23-25]：(1)升主動(dòng)脈擴(kuò)張的患者血流模式呈右手螺旋渦流及復(fù)雜渦流，升主動(dòng)脈未擴(kuò)張的呈現(xiàn)右手螺旋渦流和左手螺旋渦流。(2)BAV升主動(dòng)脈峰值流速顯著高于正常人，而主動(dòng)脈弓及胸主動(dòng)脈段峰值流速與正常人無顯著差異。從整個(gè)血管看，峰值血流速度順血流流向降低。(3)BAV患者升主動(dòng)脈反流量、反流分?jǐn)?shù)顯著高于正常人。(4)在心臟收縮期，BAV升主動(dòng)脈壁面切應(yīng)力(wall shear stress, WSS)分布異常不均，局部過高。特別指出[24]，RL型融合瓣膜中的峰值WSS比正常人高27%～46%。

計(jì)算流動(dòng)力學(xué)(CFD)數(shù)值模擬指出[22, 24]，經(jīng)BAV的射血產(chǎn)生的血液流態(tài)與生理瓣膜產(chǎn)生的旋動(dòng)流差異顯著。研究表明，即使在生理流量、生理血壓條件下，BAV仍會(huì)產(chǎn)生非穩(wěn)態(tài)的流動(dòng)切應(yīng)力。FSI分析指出[26-27]，BAV患者主動(dòng)脈內(nèi)血流旋動(dòng)度(helicity)、偏度(skewness)、震蕩剪切指數(shù)(OSI)會(huì)發(fā)生顯著改變。不同的BAV融合方式，OSI分布存在明顯差異。此外，旋動(dòng)切應(yīng)力過高的區(qū)域與發(fā)生動(dòng)脈擴(kuò)張的區(qū)域存在顯著相關(guān)性。

從上述研究可知，BAV患者主動(dòng)脈血管內(nèi)的血流模式發(fā)生了顯著改變，具體體現(xiàn)在血流流量、流動(dòng)/壁面切應(yīng)力、血流沖擊方向、旋動(dòng)流流態(tài)方面，將會(huì)直接改變主動(dòng)脈血管壁的受力狀態(tài)及血管壁切應(yīng)力依賴型細(xì)胞的力生物學(xué)反應(yīng)，從而影響主動(dòng)脈疾病的后續(xù)發(fā)展。

5 展望

目前，血流動(dòng)力學(xué)因素與BAV患者并發(fā)主動(dòng)脈疾病的相關(guān)性研究剛剛起步，現(xiàn)有研究已證實(shí)BAV患者主動(dòng)脈內(nèi)的血液流態(tài)與正常人差異顯著。然而，BAV相關(guān)疾病的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)病機(jī)理尚不明確，本研究作者認(rèn)為，未來的研究應(yīng)重點(diǎn)解答以下兩個(gè)科學(xué)問題：(1)BAV如何改變主動(dòng)脈中的血流動(dòng)力學(xué)特征(旋動(dòng)流特征)，與正常三葉式主動(dòng)脈瓣相比有何根本差異？(2)這種根本差異如何影響主動(dòng)脈的生理功能，是否會(huì)影響主動(dòng)脈的擴(kuò)張、主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈狹窄等并發(fā)癥？回答上述問題，不僅能為研究瓣膜疾病的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制提供基礎(chǔ)，為早期診斷二瓣化畸形提供依據(jù)，還將有助于人工瓣膜的優(yōu)化設(shè)計(jì)。