曲妥珠單抗聯(lián)合伊立替康+順鉑化療對(duì)Her－2陽性的局部進(jìn)展期胃癌的療效及安全性

張念波，劉志娟

胃癌是全球范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤之一，我國的胃癌發(fā)病率、病死率更是居于所有惡性腫瘤的前列，嚴(yán)重威脅國民健康及生命安全。胃癌并無早期典型癥狀，診斷難度較大，多數(shù)患者進(jìn)展至中晚期方才確診，已錯(cuò)過最佳手術(shù)切除時(shí)間，即使行手術(shù)切除，其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也高達(dá)40%～60%，而放療、化療的效果也均不夠理想，預(yù)后較差［1］。 研究表明［2-4］，胃癌組織中可見Her-2蛋白的過表達(dá)，且其過表達(dá)與胃癌患者預(yù)后呈正相關(guān)；而IP化療方案在目前宮頸癌、食管癌、小細(xì)胞癌及非小細(xì)胞癌的臨床治療中應(yīng)用廣泛，療效較為滿意。基于此，該研究旨在探討單純IP方案與曲妥珠單抗聯(lián)合IP方案治療Her-2陽性局部進(jìn)展期胃癌患者的療效和安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—2016年5月筆者所在醫(yī)院收治的Her-2陽性進(jìn)展期胃癌患者86例，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)確診為胃癌晚期，且經(jīng)檢測(cè)確定為Her-2陽性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（2）KPS 評(píng)分＞60 分；（3） 心肝腎等臟器功能正常；（4）簽署知情同意書。排除已行手術(shù)治療、合并其他惡性腫瘤、合并自身免疫性疾病及轉(zhuǎn)院等原因無法完成隨訪者，依照入院順序?qū)?6例患者分為對(duì)照組與觀察組，每組43例。其中對(duì)照組男24例，女 19 例；年齡 47～69 歲，平均（59.43±4.74）歲；分化程度：低分化癌22例，中高分化癌21例；KPS評(píng)分61～97 分，平均（75.30±5.96）分。 觀察組男 27 例，女16 例；年齡 50～67 歲，平均（60.18±4.59）歲；分化程度：低分化癌20例，中高分化癌23例；KPS評(píng)分60～100 分，平均（74.76±6.12）分。 兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組行IP方案化療：治療第1～3天給予注射用順鉑（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H22022236，規(guī)格：20 mg/支）30 mg/m2靜脈滴注；治療第1天、第8天靜脈滴注鹽酸伊立替康（海南錦瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143127，規(guī)格：2 ml：40 mg）60 mg/m2。觀察組于 IP 方案基礎(chǔ)上在治療第1天給予曲妥珠單抗（Genentech Inc.注冊(cè)證號(hào)S20060026，規(guī)格：440 mg）8 mg/kg，靜脈滴注；之后每個(gè)治療周期的第1天靜脈注射曲妥珠單抗6 mg/kg。兩組均接受相應(yīng)治療21 d為一個(gè)周期，連續(xù)給藥6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）腫瘤標(biāo)志物：治療1 W前、治療4個(gè)周期時(shí)取兩組空腹靜脈血，以離心半徑16 cm、速度3000 r/min處理10 min，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定CA199、CA724及CEA水平。（2）近期療效：參照WHO關(guān)于實(shí)體腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)［5］，以腫瘤消失時(shí)間＞1個(gè)月為完全緩解 （CR）；以腫瘤體積縮小＞50%，且持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月為部分緩解（PR）；腫瘤體積縮小≤50%或增大≤25%，持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月為穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新病灶或腫瘤體積增大＞25%為進(jìn)展（PD）。 控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%； 有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。 （3）遠(yuǎn)期療效：進(jìn)行為期2年的隨訪，觀察患者疾病發(fā)展及生存情況，記錄中位生存時(shí)間及無進(jìn)展生存時(shí)間，其中中位生存時(shí)間指接受治療至死亡時(shí)間，無進(jìn)展生存時(shí)間指接受治療至疾病進(jìn)展時(shí)間。（4）不良反應(yīng)：觀察兩組用藥期間惡心嘔吐、骨髓抑制等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量比較 治療前兩組血清腫瘤標(biāo)志物含量對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組總控制率及總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表 2。

2.3 兩組遠(yuǎn)期療效比較 觀察組中位生存時(shí)間、無進(jìn)展生存時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組不良反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ級(jí)惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害及手足綜合征等，兩組間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量對(duì)比（±s）

表1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量對(duì)比（±s）

注：與同組治療前比較，＊P＜0.05。

組別 n CA199（U/ml）CA724（U/ml）CEA（ng/L）治療前 治療前 治療前 治療后對(duì)照組 43 90.15±10.07 55.02±6.24 48.03±2.30 18.96±2.00＊觀察組 43 89.56±9.60 53.87±5.75 48.55±2.48 13.61±1.82＊治療后55.48±6.02＊37.89±4.45＊治療后37.20±4.46＊24.48±2.95＊

表2 兩組近期療效對(duì)比

表3 兩組遠(yuǎn)期療效對(duì)比（±s）

表3 兩組遠(yuǎn)期療效對(duì)比（±s）

組別 n 中位生存時(shí)間（月）無進(jìn)展生存時(shí)間（月）對(duì)照組 43 9.48±0.93 4.65±0.58觀察組 43 12.65±1.52 7.63±0.87

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比［例（%）］

3 討論

曲妥珠單抗屬人源化單克隆抗體，其對(duì)Her-2所介導(dǎo)的生物學(xué)功能有較強(qiáng)的拮抗作用，可發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、誘發(fā)細(xì)胞凋亡、控制細(xì)胞周期發(fā)展及減緩腫瘤局部新生血管形成等作用，臨床最初將其與常規(guī)化療法案聯(lián)合以治療Her-2陽性表達(dá)的乳腺癌患者，結(jié)果證實(shí)其對(duì)于抑制乳腺癌的發(fā)展及化療效果的優(yōu)化有積極作用［6］。

近年來關(guān)于分子生物學(xué)的研究不斷深入，有報(bào)道指出曲妥珠單抗抑制癌細(xì)胞增殖的機(jī)制與降低細(xì)胞周期蛋白A、D1及E的表達(dá)，從而停滯細(xì)胞周期；限制核因子（NF）-κB 的核轉(zhuǎn)位、抑制 Her-2/蛋白酶B/磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)通路的激活等有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為單一靶向用藥的療效有限，而聯(lián)合化療藥物又將影響給藥順序和時(shí)間，但支持曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療Her-2陽性胃癌晚期患者可有效發(fā)揮其對(duì)Her-2介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)的抑制作用，胃癌細(xì)胞殺傷效果更優(yōu)這一觀點(diǎn)的學(xué)者更多［7，8］。該研究結(jié)果顯示，觀察組總控制率為88.37%、總有效率為55.81%，均顯著高于對(duì)照組的65.12%、32.56%；其中位生存時(shí)間、無進(jìn)展生存時(shí)間也顯著優(yōu)于對(duì)照組，與李新等［9］報(bào)道基本相一致，表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療的近期療效更為理想，患者無瘤生存及總生存時(shí)間得到延長。血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CA724、CEA等濃度能夠有效反應(yīng)胃癌細(xì)胞的活力及胃癌的惡性程度，其中CA199多用于臨床篩查胃腸道癌癥；CA724則是在胃癌診斷中有較高的靈敏度和特異性的高分子質(zhì)量糖蛋白；CEA是最早用于診斷惡性腫瘤的標(biāo)志性抗原分子［10］；該研究中觀察組患者血清CA199、CA724、CEA水平顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥方案對(duì)于殺傷腫瘤細(xì)胞從而抑制胃癌進(jìn)展的效用顯著。該研究中兩組患者均發(fā)生了不同程度的惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害及手足綜合征發(fā)生，雖兩組對(duì)比無顯著差異，但兩組惡心嘔吐的發(fā)生率均在90%左右，其一提示如何降低不良反應(yīng)仍為所應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的問題，其二表明聯(lián)合用藥并未增加不良反應(yīng)發(fā)生概率。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合伊立替康+順鉑化療能夠顯著降低Her-2陽性局部進(jìn)展期胃癌患者血清CA199、CA724及CEA等腫瘤標(biāo)志物水平，較單一化療方案可在不增加不良反應(yīng)的前提下優(yōu)化近期及遠(yuǎn)期療效。但該研究樣本來源較為單一、數(shù)量較少，安全性與治療效果仍需大樣本、前瞻性研究證實(shí)。