癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助鎮(zhèn)痛藥物研究進(jìn)展

汪品嘉，李 鑫，姚文秀

疼痛作為第五大生命體征之一，給晚期癌癥患者造成了嚴(yán)重的身心痛苦。已有數(shù)據(jù)表明，80%的晚期腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)癌痛，其中64%～75%會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛癥狀，影響了他們的生活質(zhì)量，需要藥物干預(yù)［1］。癌痛類型可分為傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignant neuropathic pain，MNP）是癌痛中最為復(fù)雜的一種，是腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤治療過(guò)程中侵及感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)造成的疼痛。目前數(shù)據(jù)表明神經(jīng)病理性疼痛占癌痛的30%［2］。阿片類藥物作為癌痛治療的基石，對(duì)傷害性疼痛療效較好，但單用阿片類藥物對(duì)于MNP療效欠佳，而且長(zhǎng)期大量口服阿片類藥物易導(dǎo)致便秘、惡心嘔吐、尿潴留和皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。阿片類藥物聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物使用可明顯改善患者疼痛［3，4］，減輕不良反應(yīng)。治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助鎮(zhèn)痛藥物是指疼痛不是其說(shuō)明書上主要的適應(yīng)證，但其與阿片類藥物聯(lián)用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用或者單獨(dú)使用可直接產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的一類藥物，用于治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助鎮(zhèn)痛藥物主要來(lái)源于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物。目前臨床使用的輔助鎮(zhèn)痛藥物主要包括抗驚厥、抗抑郁、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、局部麻醉藥物等。輔助鎮(zhèn)痛藥物在MNP的治療中得到越來(lái)越多的關(guān)注，筆者就治療MNP的輔助鎮(zhèn)痛疼藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗驚厥類藥物

MNP的發(fā)生機(jī)制中最為重要的就是神經(jīng)損傷引起炎癥因子的釋放，從而導(dǎo)致傷害感受器的敏化，形成神經(jīng)興奮過(guò)度［5］?？贵@厥類藥物鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)電壓門控鈉/鈣離子通道，減少異位神經(jīng)元活動(dòng)，降低神經(jīng)興奮，維持神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，來(lái)減輕疼痛的強(qiáng)度。包括加巴噴丁和普瑞巴林。其鎮(zhèn)痛作用一般在1～2周內(nèi)起效，藥物耐受性好，與阿片類藥物聯(lián)用無(wú)明顯的藥物相互作用，同時(shí)可以改善睡眠、提高生活質(zhì)量。

1.1 加巴噴丁 加巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)選擇性的阻斷電壓門控鈣離子通道上的δ亞基，減少鈣離子流入突觸前神經(jīng)末梢，抑制p物質(zhì)、谷氨酸等物質(zhì)釋放實(shí)現(xiàn)［6］。其血藥濃度呈非線性增加，需控制好藥物劑量。其常見不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、疲勞等。

最近，Yan等納入1307例對(duì)加巴噴丁治療癌痛的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁能夠有效緩解癌痛的程度。此外，Banerjee等進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究比較加巴噴丁和阿米替林在治療癌痛上的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)與基線相比兩種藥物都明顯緩解了疼痛，并且兩種藥物對(duì)疼痛的緩解程度上沒(méi)有明顯差異［7］。提示價(jià)格低廉的三環(huán)類抗抑郁藥，阿米替林，也許可以替代目前廣泛的應(yīng)用的加巴噴丁，增加服藥的依從性。加巴噴丁目前被推薦為治療MNP的首選抗驚厥類藥物。然而，尚無(wú)加巴噴丁和其他抗驚厥藥的比較研究。

1.2 普瑞巴林 普瑞巴林的藥物結(jié)構(gòu)與加巴噴丁類似，但其與電壓門控鈣離子通道的結(jié)合更加緊密，因此藥物起效更快，血藥濃度更平穩(wěn)，不良反應(yīng)更少。臨床上常被用于加巴噴丁治療不耐受的情況。

Mishra等進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)阿米替林、普瑞巴林和加巴噴丁對(duì)癌痛緩解的效果，發(fā)現(xiàn)在治療4周后普瑞巴林組疼痛評(píng)分降低最為明顯［8］。另一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究比較普瑞巴林與芬太尼對(duì)癌痛緩解的效果療效也發(fā)現(xiàn)普瑞巴林組疼痛改善最明顯［9］。目前的研究還發(fā)現(xiàn)普瑞巴林聯(lián)合阿片類藥物治療MNP是有效的，并且可以減少阿片類藥物的用量。然而，最近 Bennett等納入5個(gè)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)目前的證據(jù)還不能對(duì)普瑞巴林治療癌痛的療效和安全性得出結(jié)論［10］。

2 抗抑郁類藥物

目前，大量的證據(jù)表明抗抑郁類藥物對(duì)各種神經(jīng)病理性疼痛均有效。其鎮(zhèn)痛作用主要是通過(guò)阻斷脊髓觸突末端去甲腎上腺素和5－羥色胺的釋放起效，同時(shí)也可能與NA離子通道和NMDA谷氨酸受體被阻斷有關(guān)。對(duì)于癌痛患者，抗抑郁藥物還可以通過(guò)緩解焦慮、抑郁、失眠等癥狀發(fā)揮作用。三環(huán)類抗抑郁藥，是最常用的治療病理性疼痛的抗抑郁藥物。選擇性的5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）還沒(méi)有足夠的臨床證據(jù)評(píng)價(jià)其用于疼痛管理的療效［11］。而5－羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），如度洛西汀和文拉法辛，一種新的抗抑郁藥類型，其作用優(yōu)于SSRIs常被用于病理性疼痛的管理中。

2.1 阿米替林 阿米替林是臨床治療MNP最常用的三環(huán)類抗抑郁藥，鎮(zhèn)痛所需劑量遠(yuǎn)低于治療抑郁癥的劑量。其具有心臟阻滯、低血壓和心律失常等不良反應(yīng)，尤其是老年人更易發(fā)生上述不良反應(yīng)。在充血性心衰、治缺血性心臟病、心律失常以及青光眼患者中要謹(jǐn)慎使用。

目前阿米替林治療MNP的臨床研究相對(duì)較少。最近，一項(xiàng)在腫瘤患者中比較阿米替林與加巴噴丁對(duì)MNP療效的研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物均可以有效地緩解癌痛。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果。一項(xiàng)納入16例晚期癌癥患者的隨機(jī)對(duì)照交叉研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比阿米替林組不但沒(méi)有緩解MNP，并且困倦、口干、認(rèn)知損傷等不良反應(yīng)更明顯［8］。另一項(xiàng)關(guān)于小劑量阿米替林對(duì)CINP療效的研究也發(fā)現(xiàn)阿米替林組與安慰劑組對(duì)疼痛的緩解無(wú)顯著性差異［12］。但由于兩個(gè)研究的樣本小，因此仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究提供更多的證據(jù)。

2.2 丙咪嗪 丙咪嗪也是常用的三環(huán)類抗抑郁藥中的一種，安全性優(yōu)于阿米替林。針對(duì)終末期癌癥患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示丙咪嗪的鎮(zhèn)痛作用獨(dú)立于其抗抑郁作用，是阿片類藥物有效的輔助治療藥物。

Arai等的研究入組50例MNP患者，分為聯(lián)合使用組和單藥組，結(jié)果表明丙咪嗪聯(lián)合加巴噴丁聯(lián)合治療癌性神經(jīng)性疼痛比兩個(gè)藥物單獨(dú)使用更有效［13］。

2.3 文拉法辛 目前研究表明文拉法辛對(duì)痛性多發(fā)性神經(jīng)炎、糖尿病性神經(jīng)痛有明確療效。其在服藥后可引起血壓升高，升高程度呈劑量依賴性，因此需要定期監(jiān)測(cè)血壓［12］。胃腸道反應(yīng)是主要的不良反應(yīng)，但很少導(dǎo)致患者停藥。在肝腎功能不全的患者中，文拉法辛的劑量應(yīng)該減少。

文拉法辛是第一種被用于治療NP的SNRI類藥物。其緩解NCP的療效與使用劑量有關(guān)，NCP的治療通常需要較高劑量（＞150 mg），而小劑量（＜75 mg）對(duì) NCP 無(wú)效［14］。最近一個(gè)研究評(píng)價(jià)文拉法辛對(duì)奧沙利鉑化療后NP的療效，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比文法拉辛可以更好地緩解化療后疼痛及冷刺激引起的麻痹，并且還發(fā)現(xiàn)其可以治療奧沙利鉑的不良反應(yīng)［15］。另外的研究發(fā)現(xiàn)文法拉辛也可以有效地緩解乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征［16］。

2.4 度洛西汀 度洛西汀已被發(fā)現(xiàn)能夠有效緩解糖尿病外周神經(jīng)病性疼痛［17］。因?yàn)闆](méi)有心臟毒性報(bào)道，度洛西汀是相對(duì)更安全的SNRI類藥物，60～120 mg是其治療NP的有效劑量［18］。目前尚無(wú)度洛西汀用于MNP的研究報(bào)道。最近一個(gè)關(guān)于CINP的研究發(fā)現(xiàn)度洛西汀能夠有效緩解草酸鉑或紫杉醇誘導(dǎo)的CINP，并指出度洛西汀應(yīng)該被考慮為CIPN治療的一線選擇藥物［19］。

3 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑

N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-d-aspartate，NMDA）是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。NMDA拮抗劑能有效抑制中樞的敏化，同時(shí)有抗炎作用，理論上是一種緩解MNP的藥物。NMDA受體拮抗劑中，氯胺酮被推薦與阿片類藥物聯(lián)合治療難治性MNP，而其他的NMDA受體拮抗劑，如右美沙芬、利魯唑、美金剛等，其安全性及有效性尚缺乏充分證據(jù)［20］。

氯胺酮是強(qiáng)有力的NMDA受體拮抗劑。其鎮(zhèn)痛所需劑量為亞麻醉劑量，低劑量時(shí)其致不良反應(yīng)的作用明顯。氯胺酮已知的不良反應(yīng)包括幻覺(jué)、泌尿道毒性、肝臟毒性。

Bell等納入3個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)提出目前的證據(jù)尚不能對(duì)氯胺酮治療難治性癌痛的療效得出結(jié)論［21］。而后，Bredlau等進(jìn)一步對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、6個(gè)觀察性研究和1個(gè)病案報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)盡管缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，氯胺酮也許是治療難治性慢性癌痛的一個(gè)可行的選擇［22］。與該結(jié)論相似，Salas等對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)化阿片類藥物治療后的難治性癌痛患者，隨機(jī)給予靜脈氯胺酮或安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)在11例接受氯胺酮治療的患者中有4例VAS減少＞3分，并且其耐受性良好［23］。目前氯胺酮治療難治性癌痛的效果尚存在爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)提出氯胺酮應(yīng)該作為治療難治性癌痛的保留方案，并且應(yīng)該由疼痛科醫(yī)師進(jìn)行處方。

4 其他輔助性藥物

4.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素的鎮(zhèn)痛作用主要是通過(guò)抑制花生四烯酸途徑上的磷脂酶A2實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)也可以減少神經(jīng)元突觸之間放電和減輕疼痛局部組織水腫等。對(duì)癌癥患者而言，糖皮質(zhì)激素可以表現(xiàn)出增加食欲和減少嘔吐等胃腸道獲益［24］。

盡管糖皮質(zhì)激素被頻繁地使用在癌痛管理中，但其證據(jù)是不充分的。Paulsen等對(duì)糖皮質(zhì)激素在癌癥患者中的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入4個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素也許對(duì)癌癥患者有中度鎮(zhèn)痛作用，但相關(guān)證據(jù)很少且級(jí)別低［25］。最近，Paulsen等在已接受阿片類藥物治療的晚期癌痛患者中評(píng)價(jià)短期使用甲強(qiáng)龍的療效，7 d后發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，雖然甲強(qiáng)龍沒(méi)有表現(xiàn)更好的鎮(zhèn)痛效果，但改善了患者的疲勞感，食欲和滿意度。糖皮質(zhì)激素還被發(fā)現(xiàn)可以明顯減少放療后 “pain flare”的發(fā)生率，以及減少放療不同時(shí)期的疼痛評(píng)分［26］。

4.2 局部麻醉藥 局部使用利多卡因常用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛以及混合性周圍神經(jīng)病變引起的局灶性痛覺(jué)過(guò)敏，和MNP伴痛覺(jué)過(guò)敏的治療。Sharma等在阿片類藥物抵抗的癌痛患者中研究靜脈滴注利多卡因的療效，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比利多卡因組疼痛緩解程度更大、疼痛緩解時(shí)間更長(zhǎng)，且不良反應(yīng)具有自限性、可以耐受［27］。因?yàn)槔嗫ㄒ虿荒芸诜o藥，有人提議對(duì)利多卡因靜脈滴注有效的病理性疼痛患者可以給予美西律治療。雖然早期研究顯示美西律治療病理性疼痛的療效，但最近的研究并未發(fā)現(xiàn)其明顯優(yōu)于安慰劑組，并且胃腸道不良反應(yīng)也限制了其使用。

綜上所述，在癌痛的管理中，輔助鎮(zhèn)痛藥仍未被充分利用。盡管目前證據(jù)尚不充分，但輔助性鎮(zhèn)痛藥包括抗抑郁藥、抗驚厥藥、NMDA拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、局麻藥、大麻素類藥物均對(duì)癌痛的管理表現(xiàn)出一定效果。輔助鎮(zhèn)痛藥物種類的選擇需要平衡患者的獲益和藥物的不良反應(yīng)，但常常是根據(jù)后者來(lái)決定［28］。目前，抗抑郁藥和抗驚厥藥物逐漸被使用在骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛治療中，而NMDA主要使用在其他藥物治療無(wú)效的情況時(shí)。輔助鎮(zhèn)痛藥物在癌痛的管理中通常從小劑量起始，逐漸滴定至可耐受的劑量。目前推薦抗驚厥、抗抑郁類藥物為治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的首選，但其臨床應(yīng)用均有局限性，需要更多證據(jù)證明。