倫理審查體系內(nèi)審要點

伍曉曉，劉美佑，彭 莉，賈艷艷，文愛東

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032，18710481255@163.com)

倫理審查體系是由倫理委員會、學(xué)術(shù)委員會、質(zhì)量管理委員會、紀(jì)律檢查委員會、數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會、合同管理部門等組成[1]。倫理委員會主要對所有“涉及人體的研究”進(jìn)行獨立審查，對研究者和倫理委員會成員進(jìn)行管理；學(xué)術(shù)委員會主要對研究項目的科學(xué)審查提供技術(shù)支持；合同管理主要負(fù)責(zé)合同審計；紀(jì)律檢查委員會主要監(jiān)管機構(gòu)或機構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的利益沖突；質(zhì)量管理委員會主要定期對體系所涉及的各部門與要素進(jìn)行內(nèi)部審核，負(fù)責(zé)對醫(yī)院臨床研究平臺和倫理審查平臺的條件、能力與運行的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督與協(xié)調(diào)管理；數(shù)據(jù)安全檢查委員會主要負(fù)責(zé)對高風(fēng)險等級的臨床研究進(jìn)行獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察。各個部門相互協(xié)作共同保證臨床試驗項目的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)利。

為督促各部門規(guī)范工作，加大各部門之間的協(xié)作，不斷完善倫理審查平臺質(zhì)量管理體系建設(shè)，最大限度的保護(hù)受試者權(quán)益和健康，促進(jìn)高質(zhì)量的臨床研究，根據(jù)法規(guī)要求，同時結(jié)合本院實際，特建立倫理審查體系內(nèi)審制度，羅列出各部門的審查要點，通過各部門之間自查或他查，發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，不斷完善倫理審查體系各部門的工作，提高各部門的工作質(zhì)量，提高體系人員的綜合素質(zhì)，確保臨床試驗審查質(zhì)量及操作質(zhì)量，最大限度的保護(hù)受試者的權(quán)利和利益。

1 內(nèi)審審核程序

由專門的內(nèi)審小組成員制定內(nèi)審計劃，內(nèi)審小組成員須經(jīng)高級研修學(xué)院組織的內(nèi)審員培訓(xùn)，且培訓(xùn)合格并取得證書；內(nèi)審員根據(jù)法律法規(guī)和本院制度、指南和SOP制定各部門審核要點；內(nèi)審員根據(jù)內(nèi)審計劃安排，通知各部門與人員做好內(nèi)審工作準(zhǔn)備；內(nèi)審員根據(jù)各部門的審核要點審核各部門的工作情況，如實記錄；如發(fā)現(xiàn)問題或不符合項，隨時口頭反饋，與受審核人員溝通，力求解決有關(guān)事實存在的意見分歧，達(dá)成共識，做好記錄，反饋內(nèi)審不符合報告；內(nèi)審小組與受審核人討論糾正措施，制定糾錯計劃；根據(jù)糾錯計劃，內(nèi)審員在規(guī)定時間內(nèi)驗收改進(jìn)情況。

2 體系各部門內(nèi)審要點

2.1 倫理委員會

查看倫理委員會制度文件；查看倫理委員會組成是否合格，委員類別是否符合GCP要求；每個委員(包括替補委員和候補委員)和秘書是否有任命書，上崗前是否有GCP證書及崗前法律法規(guī)相關(guān)知識培訓(xùn)；查看委員換屆、免職、辭職與替換的任命文件；查看委員的任職是否存在利益沖突的關(guān)系，如機構(gòu)主任擔(dān)任倫理委員會委員；查看倫理委員會會議審查和快速審查程序是否符合法規(guī)要求，對方案和知情同意書的審查要點是否齊全，審查程序和審查要點詳見熊寧寧主編的《倫理委員會制度與操作規(guī)程》第三版(2012年，科學(xué)出版社)；查看會議記錄，會議記錄要素是否記錄齊全，委員討論是否充分，倫理審查決定方式，如項目是否快審、會審或加速審查的判斷是否正確；法定人數(shù)，每次上會法定人數(shù)是否符合GCP要求，是否有法律專家和外單位專家等[2]；決定票數(shù)是否按2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》規(guī)定的“決定應(yīng)當(dāng)?shù)玫絺惱砦瘑T會全體委員的二分之一以上同意”；查看會議記錄，聘請的獨立顧問，是否發(fā)表意見，意見需在會議記錄中書寫，聘請的獨立顧問不應(yīng)有投票權(quán)；抽查委員審查的項目資料，每個項目資料是否齊全，方案和知情同意書書寫要點是否齊全，受試者免費檢查項是否完全，可以與藥物臨床試驗機構(gòu)溝通，查看研究者是否所有的檢查都給受試者免費。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：個別委員(替補委員或候補委員)沒有任命文件、GCP證書或未進(jìn)行倫理審查相關(guān)知識培訓(xùn)直接上會審項目；上會到會人數(shù)不符合法定人數(shù)，如缺少律師或居民代表等；部分項目在知情同意書的審查中缺少補償和賠償或者免費檢查項目未全部免費。

2.2 倫理委員會辦公室

查看倫理委員會辦公室設(shè)備是否齊全；查看倫理委員會辦公室管理文件(制度、指南、標(biāo)準(zhǔn)操作程序)；查看委員文檔(任命書、委員專業(yè)履歷、培訓(xùn)記錄、委員利益沖突聲明、保密協(xié)議、委員通訊錄)；聘請的獨立顧問是否簽署保密協(xié)議和利益沖突聲明；會議記錄資料(會議日程、簽到表、會議記錄)是否保存完整；是否有受試者投訴抱怨記錄；是否有實地訪查記錄；是否制定年度工作計劃，是否進(jìn)行年度工作總結(jié)；是否對委員、秘書和工作人員的履職能力進(jìn)行評估；查看文件檔案管理，是否具有安全措施，滿足保密的要求，項目資料是否保存齊全，是否有文件查閱記錄，在審項目和結(jié)題項目是否分開保存；所有開展的項目按時提交復(fù)審、跟蹤審查報告(修正案資料、年度/定期跟蹤報告、嚴(yán)重不良事件報告、不依從報告、暫停終止報告和結(jié)題報告)[3]；倫理委員會辦公室是否有公開的網(wǎng)站公布倫理相關(guān)的法規(guī)、制度、SOP、倫理委員會委員信息等；如有外單位人員的核查，如藥監(jiān)局等，是否具有核查記錄，改進(jìn)報告等資料。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：新任命的委員未簽署保密協(xié)議和利益沖突聲明；未進(jìn)行實地訪查；部分項目未按時提交跟蹤報告；沒有公開的網(wǎng)站公布倫理相關(guān)的法規(guī)、制度、SOP等信息；項目資料保存混亂。

2.3 藥物臨床試驗機構(gòu)

查看藥物臨床試驗機構(gòu)制度文件；負(fù)責(zé)人及工作人員是否有任命文件，查看機構(gòu)主任及工作人員是否有國家GCP證書；查看開展臨床試驗研究者的GCP證書；查看受試者溝通交流記錄；查看受試者教育記錄；試驗藥品管理和財務(wù)支出管理是否合格；免費檢查單的發(fā)放記錄；試驗項目質(zhì)控記錄[4]；查看藥檢部門視察及申辦方稽查的結(jié)果是否有記錄。受試者相關(guān)藥費及交通費、住宿費、補償費、治療費、手術(shù)費是否及時報銷[5]。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：受試者教育未開展；試驗項目執(zhí)行過程中質(zhì)控不合格；質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題處理措施不當(dāng)。

2.4 學(xué)術(shù)委員會

查看學(xué)術(shù)委員會成員是否有任命文件及GCP證書，查看學(xué)術(shù)委員會SOP，查看學(xué)術(shù)委員會上會審查的項目清單，是否與倫理委員會審查的高風(fēng)險項目一致，確保所有的高風(fēng)險項目都經(jīng)過學(xué)術(shù)委員會審查；查看學(xué)術(shù)委員會審查的項目資料是否齊全，每次上會人數(shù)是否達(dá)到法定人數(shù)，如不少于5人，決定票數(shù)是否按SOP執(zhí)行，如同意票超過應(yīng)到委員會總數(shù)的二分之一即為表決通過，討論意見是否已提交倫理委員會。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：對高風(fēng)險項目的上會審查中，到會人數(shù)未達(dá)到法定人數(shù)，決定票數(shù)不符合要求，到會委員中沒有審查該項目專業(yè)相關(guān)的專家。

2.5 質(zhì)量管理委員會

查看質(zhì)量管理委員會的制度要求以及對本機構(gòu)制定的年度評估計劃；查看質(zhì)量管理委員會對倫理審查體系各部門質(zhì)量評估記錄、反饋記錄、改進(jìn)措施及計劃；查看受理研究者或研究利益相關(guān)方對倫理審查決定的申訴記錄；查看組織本機構(gòu)臨床研究平臺和倫理審查平臺接受衛(wèi)生行政管理部門、藥品監(jiān)督管理部門或第三方的質(zhì)量檢查和評估記錄。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：質(zhì)量管理委員會形同虛設(shè)，未對體系各部門進(jìn)行工作評估，未有評估記錄，或進(jìn)行了評估，但對查出的問題未進(jìn)行及時改正。

2.6 利益沖突管理委員會

查看利益沖突管理委員會對組織機構(gòu)經(jīng)濟(jì)利益沖突管理的制度文件，查看利益沖突聲明記錄，如本機構(gòu)是研究成果的轉(zhuǎn)讓方、專利的所有者，或臨床試驗批件的申請人，本機構(gòu)不承擔(dān)該項目上市注冊申請的臨床試驗；社會捐贈資助方與本機構(gòu)是否存在利益沖突；組織機構(gòu)管理者及其直系親屬與申辦方及其委托方是否存在經(jīng)濟(jì)關(guān)系[6-7]；查看倫理委員會對研究者和協(xié)作研究者的利益沖突管理文件，研究人員是否依從制度和程序公開聲明經(jīng)濟(jì)利益，研究者承擔(dān)每項研究是否都做利益沖突聲明[8]。查看倫理委員會委員利益沖突管理文件，查看會議記錄中有利益沖突的委員是否進(jìn)行了利益沖突聲明；接受任命/聘請的獨立顧問是否進(jìn)行利益沖突聲明；查看利益沖突管理委員會對本院組織機構(gòu)管理者、研究者和倫理委員會委員的培訓(xùn)記錄。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：研究成果/專利的所有者或轉(zhuǎn)讓者的項目在本院開展；接受申辦者捐贈未在利益沖突管理部門報告；組織機構(gòu)管理者和研究者的利益沖突管理較難識別，需大量培訓(xùn)相關(guān)人員，要求其主動聲明利益沖突；項目參與者的委員上會時未聲明利益沖突，且參與討論和決定。

2.7 合同審計部門

查看合同模板，合同起草、審計、簽署流程單，合同審核清單；查看藥物臨床試驗機構(gòu)的合同審核單是否與合同審計部門合同審核單一致，確保藥物臨床試驗機構(gòu)簽署每份合同都是經(jīng)過合同審計部門審核過；查看合同內(nèi)容，簽署的合同是否包含合同審計要素及清單里的所有內(nèi)容，如合同法定責(zé)任者、申辦者/CRO職責(zé)、研究者職責(zé)、試驗經(jīng)費等信息，確保所簽署的每一份臨床試驗合同都具有保護(hù)受試者的條款，有效約束和規(guī)范參加臨床試驗的各部門及人員的行為和職責(zé)[9]。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：合同中缺乏受試者保護(hù)的條款，如未寫清發(fā)生試驗相關(guān)損害時受試者的治療費用與經(jīng)濟(jì)補償?shù)呢?zé)任人及免費醫(yī)療和補償費用的支付辦法。對于研究者發(fā)起的研究未說明經(jīng)費來源；未寫清研究結(jié)果發(fā)表的政策和程序；缺保險證明文件。

2.8 培訓(xùn)管理部門

查看倫理委員會辦公室年度培訓(xùn)計劃，查看倫理審查體系管理人員和研究人員的培訓(xùn)記錄，包括GCP培訓(xùn)、利益沖突培訓(xùn)、本院制度、指南和標(biāo)準(zhǔn)操作程序的培訓(xùn)、國家新的法律法規(guī)更新培訓(xùn)，同時查看各類別人員參加培訓(xùn)效果的評價記錄；查看受試者教育記錄，包括開展公益大講堂、問卷調(diào)查等。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：部分部門人員未開展培訓(xùn)，如開展培訓(xùn)，培訓(xùn)次數(shù)少，內(nèi)容單一，未對培訓(xùn)內(nèi)容進(jìn)行考核。

3 項目的管理

查看機構(gòu)批準(zhǔn)的藥物臨床試驗項目是否都提交了倫理審查；查看藥物臨床試驗機構(gòu)保存的項目資料與倫理委員會辦公室保存的項目資料是否一致；查看藥物臨床試驗項目合同條款是否與合同審核清單一致，簽署的合同是否有主要研究者/課題負(fù)責(zé)人的簽字，機構(gòu)法人代表或其授權(quán)者的簽字；查看倫理委員會保存的科研項目資料是否齊全；查看藥物臨床試驗和科研項目復(fù)審和跟蹤審查報告(修正案資料、年度/定期跟蹤報告、嚴(yán)重不良事件報告、不依從報告、暫停終止報告和結(jié)題報告)是否已提交；項目知情同意書是否留有本機構(gòu)研究者和倫理委員會的電話；項目的研究人員是否均經(jīng)過GCP培訓(xùn)；是否有研究者利益沖突聲明送審文件；方案和知情同意書中免費給受試者提供的醫(yī)療和理化檢查項目等費用是否符合保護(hù)受試者權(quán)利和利益的要求；查看藥物臨床試驗是否在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站上注冊，科研項目是否在公眾可及的網(wǎng)站上注冊；查看項目執(zhí)行前是否對試驗參與人員進(jìn)行培訓(xùn)，具有培訓(xùn)記錄，如培訓(xùn)簽到表、照片和培訓(xùn)幻燈；查看項目招募的所有受試者的CRF表填寫數(shù)據(jù)是否真實、準(zhǔn)確、 完整、及時、無隨意涂改等；查看招募弱勢群體的項目，如招募的受試者為兒童，知情同意書的簽署是否正確[10]。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題：授權(quán)分工表與實際工作不符合；試驗前或試驗中關(guān)鍵指標(biāo)修訂沒有進(jìn)行針對性培訓(xùn)；CRF表填寫不及時，修改不規(guī)范，涂改或用鉛筆填寫等；項目執(zhí)行過程中，跟蹤報告未按時提交；SAE漏報或時間超限；CRF數(shù)據(jù)來源無依據(jù)，病歷報告溯源不到；藥品發(fā)放、回收數(shù)量與CRF填寫數(shù)據(jù)或患者日記卡記錄不符；藥品儲藏環(huán)境臟亂差，多個試驗藥品儲藏混放，回收和發(fā)放藥物混放，標(biāo)識不清，溫濕度記錄不及時；檔案管理不規(guī)范，無科室SOP，無科室內(nèi)部培訓(xùn)，無研究項目清單等；無受試者接待室，對受試者宣教知之甚少；知情同意書簽署非本人，未經(jīng)倫理批準(zhǔn)納入弱勢人群；在試驗過程中出現(xiàn)方案偏離/違背，沒有及時提交倫理審查； 未及時提交年度跟蹤報告、SAE、監(jiān)察計劃、年度報告等；科研項目無任何資料：啟動會記錄、受試者篩選入選表、簽署的知情同意書、藥品/儀器使用記錄、CRF表；科研項目未在公開可及的網(wǎng)站注冊。

內(nèi)審工作的執(zhí)行，能夠?qū)嶋H發(fā)現(xiàn)各部門存在問題，實事求是，不會因為外部核查而弄虛作假，內(nèi)審員秉著公平公正的原則，以提高各部門工作質(zhì)量為目的，通過發(fā)現(xiàn)問題，不斷改進(jìn)的方式，使體系各部門的工作質(zhì)量不斷提高。

內(nèi)審雖然能夠提高倫理審查體系質(zhì)量，完善倫理審查體系各部門的工作，但其執(zhí)行還是存在很多難題的，目前很多醫(yī)院因為一些原因還不能正常的開展內(nèi)審工作。建議各倫理審查體系每年至少開展一次內(nèi)審，檢查各部門工作執(zhí)行情況及工作完成情況，及早發(fā)現(xiàn)問題并改正，既是對體系工作質(zhì)量的提高，也是對臨床試驗質(zhì)量的提高和對受試者保護(hù)的保障。