倫理審查批準標準解讀與探討

張海洪

(北京大學醫(yī)學部，北京 100191，zhanghh@pku.edu.cn)

“保護受試者合法權益”“對本機構開展涉及人的生物醫(yī)學研究項目進行倫理審查”是倫理委員會的職責[1]。倫理審查和培訓是倫理委員會履行其職責的主要途徑。獨立、客觀、公正既是倫理審查及其過程的根本要求，也是倫理審查質量的重要表現(xiàn)。獨立性要求倫理委員會的審查過程和決定不受外界因素的干預；客觀性和公正性對倫理審查項目科學及社會價值判斷、研究項目設計及實施計劃是否符合倫理基本準則，是否符合我國《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(以下簡稱“辦法”)基本倫理原則等。倫理審查應依據(jù)一定的標準，并恰當?shù)剡\用，準確判斷涉及人的研究相關倫理問題，進而得出審查決定?？梢姡_到倫理審查批準標準(approval criteria)的相關要求是倫理委員會批準一個涉及人的研究的根本依據(jù)。批準標準作為倫理審查主要內容和重點問題的高度凝練，其應用貫穿倫理審查實踐的整個過程。因此，準確理解并恰當運用倫理批準標準是倫理委員會能力建設和質量改進的重中之重。

國內現(xiàn)行的倫理審查法規(guī)提出了倫理委員會批準研究項目的七個基本標準[2]。然而，以“辦法”為代表的國內法規(guī)對于倫理審查批準標準的概括非常泛化(general)，學界對標準相關解讀和應用的探討也比較少?；诖?，為了更好地理解倫理審查批準標準的法規(guī)要求，本文從“辦法”七個標準的解讀入手，分析探討各個標準對應的倫理問題，并進一步嘗試探討倫理審查批準標準應用過程中應予以注意的事項，以期為倫理審查實踐提供一定的參考。

1 “辦法”七個基本標準解讀

2016年，《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》頒布并正式生效。“辦法”第二十三條提出了以下七個批準標準[3]：①堅持生命倫理的社會價值;②研究方案科學;③公平選擇受試者;④合理的風險與受益比例;⑤知情同意書規(guī)范;⑥尊重受試者權利;⑦遵守科研誠信規(guī)范。此外，“辦法”第十八條和第二十條分別闡述了倫理審查應遵循的倫理原則和重點審查內容，盡管這些原則和重點審查內容經修正得到細化，更貼近倫理審查實踐[2]，然而，它們仍主要側重第②至⑥條標準，對①和⑦兩個標準的內涵體現(xiàn)不足。

第一，該如何理解“生命倫理的社會價值”？筆者認為，在倫理審查的語境中，對這條標準的理解至少涉及兩個方面，一是對“研究本身的社會價值”的考慮，二是關于如何平衡好“受試者個體/或(少數(shù))群體與社會公眾”的關系。前者與研究的科學性密切相關，后者則主要體現(xiàn)在研究相關風險獲益的評估之中。涉及人的研究的價值包括社會價值(social value)、科學價值(scientific value)和臨床價值(clinical value)[3]。這些價值的存在是一個涉及人的研究可以得到倫理辯護的前提和基礎[4]。一個研究是否具有價值的主要判斷依據(jù)是其能否產生可普遍化(generalizable)的知識，且這些知識是否可以通過發(fā)表等途徑加以傳播(dissemination)。將研究的社會價值納入倫理考慮，不僅有助于優(yōu)化配置有限的科研資源，還能減少對受試者不必要的傷害和剝削[3]。研究的社會價值與其可能產生的信息(或新知識)的重要性密切相關，換言之，即研究產生知識對于理解或干預重大的健康問題是否直接相關，或者這些知識能否為個體或公共健康作出貢獻[4]等。此外，對研究的社會價值的評估，還需要綜合考慮研究的可操作性、研究結果可能帶來的影響以及研究議程(research agenda)的優(yōu)先性設計(priority setting)等諸多細節(jié)。

第二，“研究方案科學”標準主要是對研究的科學有效性(scientific validity)提出要求。這首先要求研究有一個具體的科學問題和明確的研究目的。擬研究的科學問題本身要具有科學和社會價值(即創(chuàng)新性和重要性)，研究干預和方法的設計和選擇要致力于獲得可靠、有效的數(shù)據(jù)和信息，確保研究目的的實現(xiàn)。所有涉及人的研究都需要滿足研究的科學有效性[4]，這不僅是科學研究整體宏觀發(fā)展的需要，更是特定的研究能夠順利實施的保障。在倫理審查實踐中，一個常見的問題是“倫理委員會是否需要審查科學性問題？”這個問題背后的預設割裂了研究的科學有效性和倫理合理性二者之間的有機聯(lián)系，即，不科學的研究一定是不倫理的，而且，即使某些研究有一定的科學性，也并不意味著這個研究就是倫理的(例如，需要更加全面的考慮研究設計、方法、可能的風險等是否符合倫理要求)。此外，這個問題背后蘊含的另一個顧慮是倫理委員會是否有能力審查科學性問題？這是倫理委員會能力建設無法回避的問題，原則上，倫理委員會有責任和義務確保委員勝任審查工作，不斷提升審查質量。單獨的科學委員會進行審查，或聘請獨立顧問等，是可行的矯正機制，但卻不應是替代機制，即，倫理委員會應承擔起審查研究科學合理性的責任，不能僅僅關注“倫理問題”。值得強調的是，倫理委員會對研究科學性的把握，應該是綜合考慮其可操作性和倫理合理性等因素基礎上的科學有效，而不僅僅是追求科學上的完美設計。

第三，受試者的公平選擇是公正原則的體現(xiàn)?？茖W的研究設計需要有明確的納入/排除標準。理論上講，納入/排除標準的制定首先要服務于科學的研究目的，即，受試人群的選擇應基于研究擬解決的科學問題制定的納入/排除標準，而不是該人群的其他特征，比如易于招募、依從性好、成本低廉等；另一方面，還得強調，不能因為某些無關的特征將某些群體特意排除在研究之外，尤其是研究可能涉及的弱勢人群。此外，研究涉及的風險獲益的分配需滿足公正原則的要求，這也要求公平地選擇受試者，即，在可預期的范圍內，應盡可能避免受試者承擔研究風險卻無法獲益的情形。

第四，風險獲益評估一直是倫理審查的重點內容。該條標準包括三個維度：①研究可能涉及的風險;②預期的獲益;③風險獲益比例。風險(risk)主要是指傷害(harm)發(fā)生的可能性，風險的高低主要是指傷害發(fā)生的可能性(概率)及其嚴重程度(數(shù)量值)。獲益(benefit)主要是指對受試者健康或福利的積極影響。風險獲益評估主要關注的是傷害與預期獲益的發(fā)生概率以及嚴重程度[5]。準確的識別研究涉及的風險和獲益是合理評估風險獲益的首要前提。合理的風險獲益比要求受試者所承擔的風險相對于研究預期的獲益可以從倫理上得到辯護。在此，有必要明確：研究本身的不確定性決定了任何研究都會存在風險，合理的研究設計和有效的倫理審查的重點在于盡可能最小化(minimize)研究涉及的風險，同時避免不必要的風險(unnecessary risk)。研究預期的獲益，包括受試者可能的直接獲益以及研究產生的知識對于將來的人群或社會可能的貢獻(間接獲益)。在滿足特定條件的前提下(例如研究不大于最小風險，等)，一個倫理的研究要求受試者必須要有直接獲益，然而一個底線的標準是，盡管研究的主要目的是獲取知識，但這一目的不能凌駕于受試者的權利和利益之上[6]。此外，值得強調的是，隨著涉及人的生物醫(yī)學研究的廣泛開展，風險的內涵和外延都在迅速發(fā)展。相比于常見的生理、心理風險，隱私和信息安全風險、社會風險等都正在得到越來越多的關注；同時，很多風險也超越了個體層面發(fā)展成為群體(group)風險，例如歧視、污名化等，這些都要求研究者和倫理委員會對風險的識別和管理有更加敏銳的問題意識，采取更加審慎的態(tài)度。

第五，知情同意是尊重受試者自主性、保護受試者知情權的重要體現(xiàn)?！稗k法”將“知情同意書規(guī)范”作為批準標準，強調倫理委員會要重點審查知情同意書提供的信息是否完整、知情同意過程是否合規(guī)恰當[1]。知情同意包括充分的信息告知，用易于理解的語言或形式表達這些信息以及自愿的決定三個基本要素[5]。對知情同意書的審查，除了關注知情同意書提供的信息是否完整充分(包括研究步驟、目的、風險與受益、可替代操作、隨時咨詢以及退出研究的權利、抱怨的權利等)之外，還需關注信息的表達方式，語言是否通俗易懂，是否符合潛在受試人群的特點。必須強調，知情同意書規(guī)范并不等同于知情同意過程規(guī)范。知情同意書展現(xiàn)的主要是知情信息，而知情同意本身是一個過程，研究者需在研究方案中明確描述知情同意過程相關設計，包括：①負責獲取知情同意的人員及其培訓要求;②如何接觸潛在的受試者群體;③計劃獲得知情同意的時間、地點;④確保潛在受試者準確理解相關信息的措施;⑤是否涉及后續(xù)動態(tài)知情,等。對于涉及弱勢人群的研究，還需要采取特別的保護措施，避免受試者受到外部脅迫(coercion)和不當誘惑(undue influence)的影響。另一方面，盡管知情同意是開展涉及人的生物醫(yī)學研究的常規(guī)要求，但是，在滿足一定條件的前提下，某些特定的研究可以考慮知情同意的豁免(waiver)。知情同意豁免包括兩種情形，一種是保留知情過程，免除簽字；另一種是免除知情同意過程和簽字。兩種知情同意的豁免，均需倫理委員會進行審查和批準。關于知情同意豁免的相關規(guī)定，“辦法”第三十九條曾提出兩點框架性要求，但該議題仍有待進一步深入研究和細化。

第六，針對“尊重受試者權利”這一標準，“辦法”強調倫理審查應重點關注是否明確告知了受試者其享有的權益；在知情同意書的內容中應包括受試者的權利條款，“包括自愿參加和隨時退出、知情、同意或不同意、保密、補償、受損害時獲得免費治療和賠償、新信息的獲取、新版本知情同意書的再次簽署、獲得知情同意書等”[1]。尊重受試者的權利包括尊重受試者的自主權、保護受試者的安全和福利等合法權益。這一標準對“研究的責任”提出了要求，包括但不限于:①在研究全過程中積極提供相關醫(yī)療照護，保護受試者安全的責任；②及時告知受試者相關信息，尤其是涉及其參與意愿的風險信息的責任；③根據(jù)研究進展，及時更新或修訂研究方案;④必要時，根據(jù)專業(yè)評估，暫?；蚪K止研究的責任。

第七，遵守科研誠信規(guī)范是對研究者提出的一個重要的底線要求。倫理審查的本質是信任(trust)基礎上的確證(verify)，倫理審查的工作機制也主要是對研究者提供的書面材料進行審查。由此，“科研誠信規(guī)范”標準強調研究者有責任和義務及時、如實向倫理委員會報告發(fā)現(xiàn)的相關問題，并確保所有提交材料的真實性。以方案違背為例，原則上，研究者需按照倫理委員會審查批準的研究方案實施，如果在具體實施過程中出現(xiàn)了偏離方案的情況，研究者一旦發(fā)現(xiàn)，應在第一時間分析出現(xiàn)偏離的原因，明確判斷是研究實施存在問題，還是原批準方案設計存在的問題？如果是前者，則需要采取整改措施；若是后者，則可以考慮根據(jù)實際情況提出方案修訂，無論哪種情況，研究者都應在發(fā)現(xiàn)問題后及時采取措施，保證受試者的安全，并如實向倫理委員會提交“方案違背報告”及其他相應申請(例如提出方案修訂申請等)。

2 對上述標準的補充

以上，筆者嘗試對“辦法”提出的七個倫理審查批準標準進行了解讀，這些標準勾勒了一個倫理的涉及人的研究應滿足的基本條件，對倫理審查有著重要的指導意義。盡管如此，這樣一套標準體系仍然有進一步的提升空間。2010年，《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》發(fā)布，提出了“批準臨床試驗項目的標準”[7]，其中，“對預期的試驗風險采取相應的風險控制管理措施”“如有需要，試驗方案應有充分的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃，以保證受試者的安全；保護受試者的隱私和保證數(shù)據(jù)的保密性；涉及弱勢群體的研究，具有相應的特殊保護措施”等標準不僅僅適用于藥物臨床試驗，也適用于所有涉及人的生物醫(yī)學研究。如果說風險控制措施的相關要求已經涵蓋在“合理的風險與受益比例”這一標準之下，“數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計劃”“隱私和數(shù)據(jù)保密”以及“弱勢人群保護”則需要倫理委員會在倫理審查實踐中納入更加全面的考慮。不難發(fā)現(xiàn)，各個標準之間是有機聯(lián)系的，它們相互關聯(lián)，互相補充。由此，倫理委員會需要在準確和全面解讀各個標準的基礎上，恰當?shù)匕盐蘸蛻眠@些標準，確保倫理審查的質量和一致性。

3 倫理審查批準標準應用相關的反思與探討

理論上，使用同一套批準標準的倫理委員會應當?shù)贸鲆恢碌膶彶榻Y論。然而，在實踐中，往往很有可能得出不一致的觀點或結論。為了避免這種不一致性，倫理委員會需要制定明確的書面政策或操作規(guī)程對批準標準進行細化和規(guī)范；同時，倫理委員提出的問題或關切(concerns)應盡可能對應相關的標準，并說明相應的理由或依據(jù)。對于倫理委員會內部有爭議的問題，應著重考慮這個問題是否與批準標準相關，即，這個問題本身是否影響某個特定的研究獲得批準[8]。對于本身屬于委員個人之間不同意見且不影響審查批準標準的問題，原則上不應影響倫理委員會的審查決定。

此外，如前所述，隨著涉及人的生物醫(yī)學研究不斷發(fā)展，倫理審查批準標準也不是一成不變的。隨著倫理審查在全球范圍內的迅速發(fā)展，了解不同國家和地區(qū)對于倫理審查批準標準的要求及其界定，對于不斷完善適合國情的倫理審查批準標準有著重要的啟發(fā)意義。這不僅要求我們有更高的視野和更開放的心態(tài)，同時也是需要持續(xù)努力，不斷提升倫理委員會的制度和能力建設。