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    六種中藥膠囊劑微生物限度檢查方法驗(yàn)證

    2019-01-15 05:31:24倪玉佳瞿發(fā)林
    實(shí)用藥物與臨床 2018年11期
    關(guān)鍵詞:試液制劑批號(hào)

    倪玉佳,戈 煜,湯 露,瞿發(fā)林

    0 引言

    復(fù)方烏參膠囊、夜寧膠囊、復(fù)方銀杏葉膠囊、復(fù)方珍珠粉膠囊、黃元膠囊、郁福來(lái)膠囊均為解放軍第102醫(yī)院非標(biāo)準(zhǔn)制劑,在臨床應(yīng)用廣泛。該6種制劑為不同類型的膠囊劑,其中夜寧膠囊、復(fù)方銀杏葉膠囊、郁福來(lái)膠囊為全浸膏制劑;復(fù)方烏參膠囊、復(fù)方珍珠粉膠囊、黃元膠囊為非無(wú)菌含藥材原粉的制劑;同時(shí),黃元膠囊和郁福來(lái)膠囊含有較強(qiáng)的抑菌成分。對(duì)以上不同類型的膠囊劑若不經(jīng)過(guò)微生物限度檢查方法驗(yàn)證,而都采用常規(guī)法進(jìn)行試驗(yàn),有可能造成制劑中被污染微生物漏檢的情況[1-3]。《中國(guó)藥典》2015年版與2010年版比較,在微生物限度檢查法方面有巨大變化,如試驗(yàn)所用菌株、培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度和時(shí)間等[2-4]。因此,本文參照文獻(xiàn)[2]對(duì)6種膠囊劑重新進(jìn)行微生物限度檢查方法驗(yàn)證,以確保藥品中污染的微生物能被真實(shí)檢出,為制劑的質(zhì)量穩(wěn)定提供科學(xué)依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器 電子天平(型號(hào):FA1104N,上海精密科學(xué)儀器有限公司);潔凈工作臺(tái)(型號(hào):SM-CJ-1FD,蘇凈集團(tuán)蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司);恒溫恒濕培養(yǎng)箱(型號(hào):ZHS-150SC,上海喆圖科學(xué)儀器公司);霉菌培養(yǎng)箱(型號(hào):MJ-160,上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠);立式壓力蒸汽滅菌器(型號(hào):LDZX-30KBS,上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)。

    1.2 藥品 A:復(fù)方烏參膠囊(規(guī)格:0.4 g;批號(hào):20150713、20160104、20160428);B:黃元膠囊(規(guī)格:0.5 g;批號(hào):20161103、20170420、20170512);C:復(fù)方珍珠粉膠囊(規(guī)格:0.2 g;批號(hào):20160325、20161117、20170421);D:夜寧膠囊(規(guī)格:0.4 g;批號(hào):20161130、20170309、20170522);E:復(fù)方銀杏葉膠囊(規(guī)格:0.2 g;批號(hào):20160223、20160628、20170410);F:郁福來(lái)膠囊(規(guī)格:0.3 g;批號(hào):20161129、20170401、20170512)。以上制劑皆為我院自制。

    1.3 菌株 枯草芽孢桿菌[CMCC(B)63501]、金黃色葡萄球菌[CMCC(B)26003]及銅綠假單胞菌[CMCC(B)10104]均為3代斜面,由江蘇省食品藥品檢驗(yàn)所提供;大腸埃希菌[CMCC(B)44102]、乙型副傷寒沙門(mén)菌[CMCC(B)50094]、白色念珠菌[CMCC(F)98001]及黑曲霉[CMCC(F)98003]均為0代凍干粉,由中國(guó)食品藥品檢定研究院提供。

    1.4 稀釋液及培養(yǎng)基 pH 7.0無(wú)菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液(批號(hào):160801)、胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基(TSA,批號(hào):1609262)、胰酪大豆胨肉湯培養(yǎng)基(TSB,批號(hào):160802)、沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(SDA,批號(hào):161017)、麥康凱瓊脂培養(yǎng)基(批號(hào):151109)、麥康凱液體培養(yǎng)基(批號(hào):151022)、腸道菌增菌液體培養(yǎng)基(批號(hào):151104)、紫紅膽鹽葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(批號(hào):1511102)、RV沙門(mén)菌增菌液體培養(yǎng)基(批號(hào):1602192)、木糖賴氨酸脫氧膽酸鹽瓊脂培養(yǎng)基(批號(hào):1601043)、三糖鐵瓊脂培養(yǎng)基(批號(hào):160121)均購(gòu)于北京三藥科技開(kāi)發(fā)公司。0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液由四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司提供。

    2 方法[2]

    2.1 菌液的制備 根據(jù)《中國(guó)藥典》(2015年版)要求制備,分別制成合適濃度的菌懸液。

    2.2 供試液的制備 供試品選取10 g后,加入稀釋液pH 7.0無(wú)菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液,至刻度100 ml,在水浴中振蕩(45 ℃),混勻,得1∶10的供試液。以10倍稀釋制成1∶100的供試液,用作復(fù)方烏參膠囊(A)、復(fù)方珍珠粉膠囊(C)、夜寧膠囊(D)、復(fù)方銀杏葉膠囊(E)的需氧菌總數(shù)檢查用。以10倍逐級(jí)稀釋制成1∶1 000的供試液作黃元膠囊(B)的需氧菌總數(shù)檢查用。

    以上述同法制成1∶10的供試液,作復(fù)方烏參膠囊(A)、黃元膠囊(B)、復(fù)方珍珠粉膠囊(C)、夜寧膠囊(D)及復(fù)方銀杏葉膠囊(E)的霉菌和酵母菌總數(shù)及控制菌檢查用。

    因郁福來(lái)膠囊(F)為腸溶膠囊,以pH 6.8無(wú)菌磷酸鹽緩沖液為稀釋液,制成1∶1 000的供試液作需氧菌總數(shù)檢查用;1∶10的供試液作霉菌和酵母菌總數(shù)及控制菌檢查用。

    2.3 微生物計(jì)數(shù)檢查方法的建立及驗(yàn)證

    2.3.1 試驗(yàn)組 需氧菌總數(shù):各取“2.2”項(xiàng)下制備好已稀釋的1∶100供試液100 ml,與相應(yīng)試驗(yàn)菌1 ml(使其最終菌濃度≤100 cfu/ml)于無(wú)菌錐形瓶中混勻。從錐形瓶中吸取膠囊A、B、C、D、E 1 ml注皿,以胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基(TSA)澆碟,33 ℃培養(yǎng)3 d,每組兩平行,以平均數(shù)作為結(jié)果。膠囊F采用薄膜過(guò)濾法,取1∶1 000的供試液1 ml過(guò)膜,以1 000 ml pH 7.0無(wú)菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液分10次沖洗,濾膜貼于TSA培養(yǎng),計(jì)數(shù)。

    霉菌和酵母菌總數(shù):各膠囊分別取“2.2”項(xiàng)下制備好已稀釋的1∶10供試液100 ml,與相應(yīng)試驗(yàn)菌1 ml(使其最終菌濃度≤100 cfu/ml),于無(wú)菌錐形瓶中混勻后,取1 ml注皿,以沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(SDA)澆碟,23 ℃培養(yǎng)5 d,每組兩平行,以平均數(shù)作為結(jié)果。

    2.3.2 供試品對(duì)照組 取制備好的供試液,以稀釋液代替菌液,操作同試驗(yàn)組。測(cè)定供試品的本底菌數(shù)。

    2.3.3 菌液對(duì)照組 以稀釋液代替供試液操作同試驗(yàn)組。測(cè)定菌液對(duì)照組的菌落數(shù)。

    2.3.4 回收率計(jì)算 分別計(jì)算各試驗(yàn)菌的回收率,結(jié)果見(jiàn)表1、表2。回收率R為0.5~2,則此驗(yàn)證方法可行。

    2.4 控制菌檢查方法的驗(yàn)證 因復(fù)方烏參膠囊(A)、黃元膠囊(B)及復(fù)方珍珠粉膠囊(C)為口服固體給藥制劑,且有原藥材入藥,故應(yīng)對(duì)耐膽鹽革蘭陰性菌、大腸埃希菌及乙型副傷寒沙門(mén)菌進(jìn)行控制菌驗(yàn)證試驗(yàn)。其他膠囊只進(jìn)行大腸埃希菌控制菌試驗(yàn)。

    其中,所有膠囊采用常規(guī)法檢查大腸埃希菌;復(fù)方烏參膠囊(A)、黃元膠囊(B)及復(fù)方珍珠粉膠囊(C)采用常規(guī)法檢查耐膽鹽革蘭陰性菌,采用培養(yǎng)基稀釋法(200 ml胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基)檢查乙型副傷寒沙門(mén)菌。要求試驗(yàn)組均可檢出,供試品對(duì)照組、陰性對(duì)照組未檢出,詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表3。

    表1 各膠囊需氧菌總數(shù)驗(yàn)證結(jié)果

    表2 各膠囊霉菌和酵母菌總數(shù)試驗(yàn)結(jié)果

    表3 控制菌檢查驗(yàn)證結(jié)果

    2.5 樣品檢驗(yàn) 各取3批樣品,按上述微生物計(jì)數(shù)及控制菌檢查方法檢驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表4。

    3 討論

    根據(jù)上述微生物限度檢查方法驗(yàn)證可知,全浸膏制劑(夜寧膠囊、復(fù)方銀杏葉膠囊)及非無(wú)菌含藥材原粉制劑(復(fù)方烏參膠囊和復(fù)方珍珠粉膠囊)抑菌效果一般,采用平皿法(需氧菌總數(shù)為1∶100的供試液、霉菌酵母菌總數(shù)為1∶10的供試液),各試驗(yàn)菌株回收率即可達(dá)到0.5~2,滿足試驗(yàn)要求。黃元膠囊為大黃、玄明粉粉碎混合制成,其中大黃含有抑菌成分[5-7],故需采用較高稀釋級(jí)供試液(需氧菌總數(shù)為1∶1 000的供試液)才能滿足回收率要求。而郁福來(lái)膠囊主要成分為貫葉金絲桃提取物,內(nèi)含金絲桃素,其對(duì)革蘭陽(yáng)性及部分革蘭陰性菌有抑制作用[8]。由于《中國(guó)藥典》2015年版刪除了離心法,且無(wú)合適的中和劑,故選擇1∶1 000的供試品稀釋級(jí)進(jìn)行薄膜過(guò)濾法試驗(yàn)。

    中藥膠囊劑微生物限度方法驗(yàn)證常會(huì)遇到膠囊殼不易溶解的情況,采用水浴法,將各膠囊置于45 ℃水浴溫度下并加以震蕩,能較好地解決這個(gè)問(wèn)題[9-11],同時(shí)不會(huì)影響膠囊內(nèi)容物中原有微生物的檢出。因中藥膠囊中有一些藥物顆粒不溶于稀釋劑中,當(dāng)采用平皿法進(jìn)行中藥膠囊驗(yàn)證時(shí),遇到不溶顆粒與菌落不可區(qū)分的情況,可借助放大鏡等工具或者采用加入染色劑的方法[12],避免計(jì)數(shù)誤差的狀況出現(xiàn)。當(dāng)采用薄膜過(guò)濾法試驗(yàn)時(shí),由于藥粉顆粒較大不易過(guò)膜,需加大供試品的稀釋級(jí)或采用脫脂棉等手段進(jìn)行濾液處理后試驗(yàn)[13]。

    表4 不同批次樣品檢驗(yàn)結(jié)果

    試驗(yàn)中所用菌種為活性生物,接種量、生長(zhǎng)溫度、培養(yǎng)時(shí)間、活化代數(shù)、個(gè)人操作等因素皆會(huì)影響菌懸液的濃度,本試驗(yàn)摸索各菌種稀釋級(jí)如下:大腸埃希菌、銅綠假單胞菌及乙型副傷寒沙門(mén)菌為1×10-7;金黃色葡萄球菌為7×10-6;枯草芽孢桿菌為1×10-6;白色念珠菌為5×10-4,可供同行實(shí)驗(yàn)人員參考。

    《中國(guó)藥典》2015年版雖未規(guī)定微生物限度驗(yàn)證的批次,但本試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),個(gè)別中藥膠囊會(huì)出現(xiàn)同品種不同批號(hào)的制劑回收率不同的問(wèn)題,排除人為操作及培養(yǎng)環(huán)境的影響,考慮到不同產(chǎn)地、不同季節(jié)采摘、儲(chǔ)存條件不一致會(huì)造成中藥材成分不均一的情況[14-16],故需進(jìn)行至少3批供試品驗(yàn)證為宜,以保證結(jié)果的可靠性。

    本研究建立了適合于夜寧膠囊、復(fù)方銀杏葉膠囊、復(fù)方烏參膠囊、復(fù)方珍珠粉膠囊、黃元膠囊及郁福來(lái)膠囊6種不同類型中藥膠囊制劑的微生物限度檢查方法,基本涵蓋了中藥口服膠囊劑的劑型,為制劑的質(zhì)量穩(wěn)定提供了可靠的保證。

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