香菇多糖抗腫瘤治療臨床應(yīng)用進(jìn)展*

張 晶，蘇 暢，賈英杰，李小江

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193）

香菇多糖（LNT）是一種從香菇食用菌中提取純化的β-1，3-葡聚糖，于1968年由日本千原吳郎[1]首次從香菇中提取分離，并證實(shí)其抗腫瘤作用。隨后開展了更多關(guān)于香菇多糖活性作用的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究，主要研究方向包括抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗菌及抗病毒等[2-4]。目前，香菇多糖注射劑在臨床被廣泛應(yīng)用于肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌等多種腫瘤的輔助治療，與手術(shù)、放化療、靶向治療及免疫治療相結(jié)合，在提高腫瘤治療的臨床療效及緩解治療相關(guān)的不良反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用[5-10]。文章就香菇多糖的抗腫瘤臨床應(yīng)用進(jìn)展予以綜述，為進(jìn)一步的臨床研究提供思路。

1 提高腫瘤治療療效

1.1 肺癌 對于小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，化療是其最主要的治療手段。宋倩等[11]將87例Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者分為化療聯(lián)合香菇多糖組和單純化療組，2個(gè)化療周期后評估治療有效率，兩組臨床緩解率分別為 65．85%和 43．48%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），且聯(lián)合治療能顯著降低腫瘤標(biāo)記物水平。何東等[12]將49例廣泛期SCLC患者隨機(jī)分為依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP方案）化療組和EP聯(lián)合香菇多糖組，研究者進(jìn)行了為期3年的遠(yuǎn)期臨床觀察，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的緩解率、總有效率、中位生存時(shí)間、1～3年生存率及無進(jìn)展中位生存時(shí)間顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對化療的敏感性普遍不高，但對于NSCLC患者，特別是晚期NSCLC患者，化療仍具有重要的價(jià)值。既往多數(shù)研究報(bào)道顯示香菇多糖與放化療聯(lián)合，不能提高放化療的有效率，但對患者生活質(zhì)量及患者的免疫功能狀態(tài)有改善[13-15]。例如，香菇多糖聯(lián)合化療治療中晚期肺癌，可提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[16-17]，改善CD3+T、CD4+T細(xì)胞比例和CD4+/CD8+比例等免疫指標(biāo)，保護(hù)患者免疫機(jī)能，提高患者卡氏生活質(zhì)量評分及生存質(zhì)量[18]。此外，張華[19]觀察140例香菇多糖聯(lián)合化療治療中晚期老年NSCLC患者的臨床應(yīng)用效果，隨訪8個(gè)月后觀察近期療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者生活質(zhì)量明顯改善，且化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，同步放化療聯(lián)合香菇多糖治療與單獨(dú)同步放化療治療相比，其臨床有效率未見明顯提高，但治療達(dá)到完全緩解率（CR）的比例及1年生存率顯著高于對照組。

1.2 消化道惡性腫瘤 5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直是治療胃腸道惡性腫瘤的基礎(chǔ)用藥，目前絕大多數(shù)治療胃腸道腫瘤的規(guī)范方案中均包含5-Fu或其衍生物。S-1是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西。Ochiai等[20]在晚期胃癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合香菇多糖組患者的外周血細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量顯著增加。另外一項(xiàng)關(guān)于香菇多糖的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，香菇多糖與替加氟聯(lián)合治療可延長晚期胃癌患者的生存期。最近，一項(xiàng)包含650例無法切除或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者的薈萃分析顯示，香菇多糖顯著延長了與替加氟或其他氟嘧啶聯(lián)合治療的晚期胃癌患者的總生存期（OS）[21]。

但一項(xiàng)關(guān)于香菇多糖與S-1聯(lián)合治療消化道腫瘤的研究并未取得上述陽性結(jié)果，Shigefumi Yoshino等[22]開展了一項(xiàng)包含310名無法切除或復(fù)發(fā)胃癌患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究，將患者隨機(jī)分為S-1和S-1聯(lián)合香菇多糖組，兩組中位OS分別為13.8和9.9個(gè)月（P<0.208），總有效率分別為22.3%和18.7%，血液學(xué)和非血液學(xué)不良事件的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療期間未觀察到生活質(zhì)量評分的顯著變化。研究人員利用熒光素標(biāo)記的香菇多糖標(biāo)記外周血單核細(xì)胞，流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血中香菇多糖結(jié)合單核細(xì)胞比例，發(fā)現(xiàn)在外周血香菇多糖結(jié)合單核細(xì)胞比例≥2%的患者亞群中，接受超過兩個(gè)S-1聯(lián)合香菇多糖治療周期的患者存活時(shí)間更長。這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，盡管與S-1組相比，S-1聯(lián)合香菇多糖治療晚期胃腸道腫瘤患者OS及生活質(zhì)量未有改善，但選取合適的生物標(biāo)志物，例如香菇多糖結(jié)合單核細(xì)胞，可能會有效預(yù)測治療效果。香菇多糖與S-1聯(lián)合并未出現(xiàn)與替加氟聯(lián)合時(shí)的協(xié)同抗腫瘤作用，這也提示香菇多糖并不是與所有的化療藥物聯(lián)用都能達(dá)到協(xié)同抗腫瘤作用，其潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

1.3 乳腺惡性腫瘤 乳腺惡性腫瘤的西醫(yī)治療手段與腫瘤分期、病理分型及患者一般狀況等多種因素相關(guān)，早期患者經(jīng)評估后可選擇手術(shù)、放療、化療、靶向治療及內(nèi)分泌治療等一種或多種治療手段相結(jié)合，但對于不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，化療仍占據(jù)著重要位置。華紅霞等[23]通過研究香菇多糖對老年乳腺癌化療患者T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子分泌的影響，發(fā)現(xiàn)香菇多糖輔助乳腺癌患者化療，能夠顯著提高老年化療病人CD4+T細(xì)胞比例及提高體內(nèi)白介素-2水平，但與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-A、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）-1水平均明顯降低，提示香菇多糖可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，有效抑制腫瘤血管的生長和調(diào)節(jié)人體免疫功能狀態(tài)。

1.4 惡性漿膜腔積液治療 惡性漿膜腔積液是肺癌、肝癌、乳腺癌、婦科腫瘤等多種晚期惡性腫瘤常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。積液引流是常規(guī)的對癥治療手段，但引流后常缺乏有效的全身或局部治療手段以控制積液的產(chǎn)生，以控制疾病進(jìn)展或改善患者生活質(zhì)量。近年研究發(fā)現(xiàn)香菇多糖可與博來霉素、鉑類化療藥物、靶向藥物等聯(lián)合控制惡性漿膜腔積液產(chǎn)生[24-27]，漿膜腔內(nèi)灌注香菇多糖聯(lián)合順鉑治療惡性腫瘤合并漿膜腔積液療效確切，總有效率明顯優(yōu)于對照組，同時(shí)可改善患者VEGF水平與肺功能，且惡心嘔吐、骨髓抑制、胸痛等不良反應(yīng)較輕，提高患者的生活質(zhì)量，值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床觀察研究[28-29]。徐雙紅[30]研究證實(shí)香菇多糖腹腔灌注對控制晚期肝癌患者腹水生成具有重要作用，可提高癥狀緩解率和卡氏評分值，緩解患者痛苦和提高生活質(zhì)量。上述研究提示香菇多糖不僅可全身應(yīng)用發(fā)揮抗腫瘤作用，局部漿膜腔灌注亦有確切的控制積液生成的作用。

1.5 其他 香菇多糖不僅在上述疾病中有廣泛的研究，在肝癌、前列腺癌、膀胱癌等多種腫瘤中也有類似研究報(bào)道[31-33]，顯示其可在與化療聯(lián)合應(yīng)用中增強(qiáng)化療藥物的敏感性、減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)，進(jìn)而改善腫瘤患者的生活質(zhì)量[34-37]。

2 降低腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量

2.1 減輕骨髓抑制 骨髓抑制是化療常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可影響化療的進(jìn)程，延長患者的治療周期，甚至危及患者生命。因此，降低骨髓抑制的發(fā)生率及嚴(yán)重程度是保障化療進(jìn)行的重要環(huán)節(jié)。通過香菇多糖輔助治療，可顯著降低化療所致的紅細(xì)胞及血小板降低，而對白細(xì)胞數(shù)量的影響并不顯著。但對此的研究結(jié)論并非完全一致，另有研究報(bào)道香菇多糖可預(yù)防化療所致的白細(xì)胞下降[38-39]，且可改善骨髓造血功能，促進(jìn)白細(xì)胞升高，減輕放化療導(dǎo)致的骨髓抑制[40-41]。上述研究結(jié)果的不一致可能與患者的一般情況、聯(lián)合應(yīng)用的化療方案不同相關(guān)。

2.2 減輕消化系統(tǒng)癥狀 惡性、嘔吐、腹瀉及便秘等消化系統(tǒng)癥狀是化療后最常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Suga等[42]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在S-1胃腸道毒性小鼠模型中給予S-1后，小鼠回腸隱窩中凋亡小體增加；但在S-1治療前或同時(shí)應(yīng)用香菇多糖，可顯著減少回腸隱窩中凋亡小體的數(shù)量，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)回腸中CD11b+TIM-4+巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增加。應(yīng)用氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除體內(nèi)巨噬細(xì)胞后，回腸隱窩中凋亡小體數(shù)量相應(yīng)增加，同時(shí)香菇多糖對S-1相關(guān)胃腸道毒性的緩解作用減弱，提示香菇多糖減輕S-1胃腸道毒性的作用可能是通過增加回腸中CD11b+TIM-4+巨噬細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而增強(qiáng)對回腸隱窩中凋亡小體的吞噬作用實(shí)現(xiàn)的。

2.3 減輕化療相關(guān)外周神經(jīng)毒性 手腳麻木等周圍神經(jīng)毒性是奧沙利鉑等鉑類化療藥物常見的不良反應(yīng)，具有恢復(fù)慢、伴隨遷延時(shí)間長等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)報(bào)道香菇多糖聯(lián)合FOLFOX4方案輔助治療結(jié)直腸癌術(shù)后患者、中晚期胃癌患者，聯(lián)合治療組手腳麻木等外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著減少[43-44]，提示了其預(yù)防化療相關(guān)外周神經(jīng)毒性的作用。

2.4 其他 肝腎功能的損害、黏膜損傷等也是化療常見的不良反應(yīng)。香菇多糖與FOLFOX4方案聯(lián)合進(jìn)行直腸癌術(shù)后輔助化療，顯示其臨床使用安全性良好，且可有效減少化療所致的肝腎功能損害、黏膜損傷等多種不良反應(yīng)[45]。Chen等[46]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，香菇多糖可通過依賴于Nrf2-ARE信號傳導(dǎo)途徑激活的方式，阻止ROS積累，從而減輕順鉑的腎臟毒性。

3 小結(jié)

香菇多糖在臨床中用于抗腫瘤的輔助治療，且文獻(xiàn)報(bào)道作用廣泛，可與放化療藥物聯(lián)合使用，減輕患者治療相關(guān)的不良反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤治療療效，改善機(jī)體免疫力，同時(shí)對控制惡性漿膜腔積液具有重要作用。目前靶向治療、免疫治療等新興手段已廣泛用于治療腫瘤患者，但香菇多糖與其聯(lián)合的治療并未見較多報(bào)道。因此，有必要開展更多聯(lián)合治療相關(guān)臨床試驗(yàn)以評價(jià)其治療效果。同時(shí)，目前缺乏大樣本多中心的隨機(jī)臨床觀察數(shù)據(jù)以及更高級別的臨床研究，量化評估香菇多糖抗腫瘤臨床治療價(jià)值。另外，既往研究證據(jù)表明，香菇多糖并非與所有的化療藥物聯(lián)合都有協(xié)同作用，香菇多糖對不同的腫瘤類型、與不同的治療方案聯(lián)合是否有療效差異，以及差異的原因都值得進(jìn)一步探索研究。隨著研究的不斷深入，香菇多糖在抗腫瘤臨床治療方面將有更廣闊的應(yīng)用前景，為中西醫(yī)結(jié)合治療奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)理論基礎(chǔ)和證據(jù)支持。