植物雌激素類中藥抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床研究進(jìn)展

趙軍 劉晉

摘要：婦女絕經(jīng)后發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥（PMOP）大多表現(xiàn)為雌激素下降劇烈，致使破骨細(xì)胞活性被激發(fā)，成骨細(xì)胞活性被抑制，加速了骨吸收，骨的空白重建增多，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松。然而雌激素副作用過大，人們?cè)谥铝τ趯で蟠萍に靥娲铮@類物質(zhì)被稱作選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)（selective estrogen receptormodulators，SERMs），而植物雌激素（Phytoestrogen，PE）正是其中之一。植物雌激素較小的副作用，具有抗圍絕經(jīng)期綜合癥治療作用，植物雌激素的大量研究被引發(fā)。現(xiàn)就植物雌激素類中藥防治PMOP的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

關(guān)鍵詞：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，植物雌激素，臨床研究，中藥

中圖分類號(hào)：R681.5??文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A??文章編號(hào)：1007-2349（2019）12-0077-02

在人體的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞內(nèi)均有雌激素受體存在，雌激素可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制破骨細(xì)胞活躍，從而增強(qiáng)成骨過程。然而女性絕經(jīng)后，因?yàn)榇萍に厝狈?dǎo)致破骨細(xì)胞過度活躍，骨吸收大于骨形成，骨結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，使骨轉(zhuǎn)換增加，呈現(xiàn)特征性的高轉(zhuǎn)換型，骨量迅速丟失，最終增加骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)，給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。

1?植物雌激素抑制骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

1.1?ER基因組作用機(jī)制?發(fā)揮護(hù)骨作用方面，植物雌激素主要通過結(jié)合、激活ERβ、ERα，相比較而言，ERβ與雌激素的親和力明顯比Erα要高[1];低濃度情況下植物雌激素以 ER 介導(dǎo)作用為主，成骨增高、成脂降低。

1.2?ER非基因組作用機(jī)制?植物雌激素激活細(xì)胞膜ER引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑的激活，如磷脂酶C有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）的激活。

1.3?過氧化物酶增殖子激活受體介導(dǎo)機(jī)制?過氧化物酶增殖子激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）是植物雌激素關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄靶受體，也屬于核受體超家族，有α、γ 和δ（或β）3種亞型。高濃度時(shí)植物雌激素以PPARγ介導(dǎo)作用為主，成脂升高、成骨降低。

1.4?OPG/RANKL/RANK 介導(dǎo)機(jī)制[2]?護(hù)骨素（osteoprotegerin，OPG）、核因子-κβ受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κβ，RANK）連同其配體核因子κ B受體活化因子配體（Receptor Activator of Nuclear Factor-κβ Ligand，RANKL）在促進(jìn)激活、存活、生成破骨細(xì)胞方面作用重要，在骨的微環(huán)境中成骨細(xì)胞對(duì)破骨細(xì)胞發(fā)揮整體功能作用直接，涵蓋調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)，護(hù)骨作用的發(fā)揮方面植物雌激素可能通過調(diào)節(jié)此系統(tǒng)產(chǎn)生。

1.5?酶抑制作用機(jī)制?證實(shí)酪氨酸激酶抑制劑的一種為染料木黃酮，細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號(hào)途徑被其介導(dǎo)，酪氨酸激酶、蛋白激酶被其抑制，促進(jìn)破骨細(xì)胞的消亡，骨吸收被抑制，此外還可抑制破骨細(xì)胞形成通過抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性實(shí)現(xiàn)。

2?植物雌激素類中藥抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床研究

2.1?單一中藥?一項(xiàng) 24個(gè)月隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)研究表明，淫羊藿黃酮類成分在預(yù)防婦女絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松上表現(xiàn)出良好的效果，且未造成子宮內(nèi)膜增生[3]。萜烯糖苷為黑升麻有效成分，對(duì)圍絕經(jīng)期各種癥狀如陰道萎縮、潮熱、精神癥狀等緩解有效。劉穎等[4]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黑升麻提取物應(yīng)用于 PMOP 患者，BMD 和E2濃度均提升，成骨細(xì)胞主要標(biāo)志物 BALP 亦得到了顯著的上升，同時(shí)骨吸收的特異性指標(biāo) CTX 顯著下降，說明黑升麻提取物對(duì) PMOP 有良好的治療效果。

2.2?中醫(yī)復(fù)方?萬雷等[5]選取PMOP患者48例，分為對(duì)照組、治療組，24例每組，在治療組使用十味骨康口服液（由肉蓯蓉、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、菟絲子、熟地黃、白芍、丹參、黃芪、大棗、當(dāng)歸組成），對(duì)照組使用阿倫磷酸鈉，2組的基礎(chǔ)治療均配合使用了鈣爾奇D，6個(gè)月的療程。結(jié)果2組抗骨質(zhì)疏松總有效率分別為95.8%、66.7%，差異有顯著性（P<0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組;治療后BMD均有增加，治療組增加明顯，與治療前比較差異有顯著性（P<0.05）;治療組治療后血清雌二醇濃度明顯增加，與本組治療前及對(duì)照組比較差異均有顯著性（P<0.01），說明兩種藥物的作用機(jī)制不同，十味骨康口服液可能是通過雌激素樣作用而起作用的。研究用芪丹地黃沖劑（由黃芪、淫羊藿、熟地黃、山萸肉、山藥等組成）治療PMOP患者58例，每次10 g（含生藥8 g），2次/日，連用3個(gè)月，分析臨床療效、腰椎 BMD、腎陽虛癥狀積分以及相關(guān)骨代謝指標(biāo)的改善情況。結(jié)果顯示芪丹地黃沖劑可降低OPG水平，明顯提高BGP、雌二醇水平，雌激素樣活性明顯地表現(xiàn)出來[6]。有研究用青娥丸加減方治療PMOP 30例。中醫(yī)辨證為腎精虧虛型15例，服用青娥丸加熟地、枸杞子、川牛膝、山萸肉;腎陽不足型10例，青娥丸加川草烏、菟絲子、肉蓯蓉;脾腎兩虛型5例，青娥丸加黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓;兼血瘀氣滯型加用枳殼、柴胡、雞血藤等。水煎服，每天1劑，分2次服用，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)月，總有效率為93.3%[7]。蟲草補(bǔ)腎膠囊治療PMOP的肝腎陰虛型，取得了良好的臨床療效，能夠明顯改善 PMOP 患者的一些中醫(yī)臨床癥狀;從西醫(yī)學(xué)的指標(biāo)改善上來看，蟲草補(bǔ)腎膠囊可以增加患者的骨密度，調(diào)節(jié)性激素水平，肝腎功能未出現(xiàn)明顯異常表現(xiàn)，因此，在臨床治療上可以有效防治PMOP的進(jìn)一步發(fā)展，可以說蟲草補(bǔ)腎膠囊治療PMOP安全、有效，有廣泛臨床研究及應(yīng)用前景。由于本研究選取的病例數(shù)量有限，以期今后能夠進(jìn)行更深一步的研究[8]。觀察PMOP治療方面疏肝滋腎活血湯臨床效果顯示：其可緩解臨床癥狀，提高雌激素含量、增加BMD[9]。有研究72例Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥經(jīng)用中藥壯骨膠囊（益腎、健脾、養(yǎng)肝）治療，結(jié)果表明：臨床癥狀得到了改善;BMD顯著提高[10];血清E2的含量比治療前有顯著上升，間接地表明了壯骨膠囊治療Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥具有類雌激素樣的作用。研究PMOP的治療方面應(yīng)用滋腎方顯示：其具緩解臨床癥狀、促進(jìn)雌激素表達(dá)、提高BMD，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)了紊亂與其作用機(jī)制密切相關(guān)[11]。研究PMOP患者30例，予骨康口服液（肉蓯蓉、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、丹參、黃芪等）治療，治療組明顯提高了BMD、E2表達(dá)、抑制IL-6表達(dá)，機(jī)制可能與骨康口服液提高了E2水平，而抑制細(xì)胞分泌IL-6、降低骨吸收有關(guān)[12]。研究將骨質(zhì)疏松癥患者169例分3組：試驗(yàn)組64例、中成藥對(duì)照組49例、西藥對(duì)照組56例，試驗(yàn)組予天力膠囊（地鱉蟲、鱉甲、鹿角膠、骨碎補(bǔ)、川續(xù)斷、淫羊藿等）治療，提示試驗(yàn)組E2、BMD明顯提高、TRAP下降，且肝腎功能傷害極小[13]。研究觀察PMOP大鼠用壯骨止痛膠囊對(duì)雌激素的影響，顯示在去卵巢大鼠，血清E2、CT水平被高、中劑量組提高顯著，PTH水平被其明顯降低，血鈣平衡被調(diào)節(jié)，提高了大鼠腰椎骨、股骨、脛骨BMD、骨礦含量[14]。

3?總結(jié)

當(dāng)前，對(duì)植物雌激素來講，其對(duì)于人體詳細(xì)作用機(jī)制闡釋不清，缺乏系統(tǒng)、深入研究，在其結(jié)構(gòu)上單純與內(nèi)源性雌激素類似，用來衡量該物質(zhì)具類雌激素作用，此結(jié)論片面而不具有客觀性。大家族中的植物雌激素各類型化合物有何不同的生物活性，各自有何特殊的作用，特殊作用機(jī)制，精確制定治療劑量，副反應(yīng)在長(zhǎng)期服用時(shí)的表現(xiàn)等大量研究需要進(jìn)行。為了從中藥中篩選出具有雌激素樣或抗雌激素樣活性的新藥源，需要大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，綜合細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床對(duì)比研究，對(duì)中藥成分進(jìn)行雌激素樣活性篩選和比較。植物雌激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的防治表現(xiàn)出明顯的作用，具有廣闊的開發(fā)前景，補(bǔ)腎、活血中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松取得一定的效果，但仍沒完全闡清其作用機(jī)制、靶點(diǎn)，還需改進(jìn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)、擴(kuò)大臨床研究樣本等，以后應(yīng)加強(qiáng)這方面的科研投入。在將來社會(huì)，隨新的科技的進(jìn)步、技術(shù)手段、研究方法的革新，在人類健康上植物雌激素對(duì)其的作用機(jī)制、影響將會(huì)詮釋更加深入。

參考文獻(xiàn)：

[1]Dempster DW，Lindsay R.Pathogenesis of osteoporosis[J].Lancet，1993，341（8848）：797-801.

[2]倪娟萍，孫宏玉.植物雌激素在圍絕經(jīng)期婦女保健中的作用研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2008，2，11（2B）：360-362.

[3]Zhang G，Qin L，Shi Y.Epimedium-derived phytoestrogen flavonoids exert beneficial effect on preventing bone loss in late postmenopausal women：a 24-month randomized，double-blind and placebo-controlled trial[J].J Bone Miner Res，2007，22（7）：1072-1079.

[4]劉穎，陳中沛，鄧武權(quán)，等.黑升麻提取物治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（6）：1241-1242.

[5]萬雷，黃宏興，劉慶思.十味骨康口服液治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥24例[J].遼寧中醫(yī)雜志，2009，36（11）：1926-1927.

[6]張穗堅(jiān)，方楚權(quán)，黃樂輝，等.芪丹地黃沖劑治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14（8）：573-575.

[7]Mei J，Yeung SS，Kung AW.H以h dietary phytoestrogen in take is associated with h以her bone mineral density in post menopausal but notpremenopausal women[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86：5217-5221.

[8]王秀瑩，段俊紅，張英來.蟲草補(bǔ)腎膠囊治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床觀察[D].華北理工大學(xué)，2018.

[9]韓向莉，婁志杰，尚方明，等.疏肝滋腎活血湯治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥25例臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34（9）：1279-1280.

[10]丁盛，崔同海，俞家華，等.壯骨膠囊對(duì)72例Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥治療前后雌激素變化的臨床觀察[J].鎮(zhèn)江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，9（4）：518-519.

[11]趙剛，蔡定芳，董淑范，等.滋腎方治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥25例臨床研究[J].中醫(yī)雜志，2002，43（6）：44-445.

[12]邵敏，黃宏興，趙靜.中藥骨康治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效觀察[J].中醫(yī)正骨，2003，15（3）：11-12.

[13]李富玉，許彥來.天力膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2004，26（9）：660-661.

[14]莫新民，曾英，金紅，等.壯骨止痛膠囊對(duì)去卵巢雌性骨質(zhì)疏松癥大鼠相關(guān)激素與細(xì)胞因子影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008，14（8）：634-636.

（收稿日期：2019-08-16）