甲狀腺未分化癌的診治(附2例報(bào)道)

劉喻，劉建夏

甲狀腺未分化癌又稱(chēng)間變性癌或肉瘤樣癌，是所有甲狀腺癌里最具侵襲性的，其發(fā)生常與頸部射線照射以及缺碘導(dǎo)致促甲狀腺激素長(zhǎng)期刺激有關(guān)。日本Takano等認(rèn)為，甲狀腺未分化癌來(lái)源于甲狀腺干細(xì)胞[1]。分子基因?qū)W研究表明，其發(fā)生與BRAF、RAS、PI3KCA、PTEN等基因有關(guān)[2]。在世界范圍內(nèi)，約占甲狀腺癌1.3%～9.8 %，中位生存期僅5～6個(gè)月[3]，20%患者生存可超過(guò)1年[4]，死亡率高達(dá)14%～29%[5]。年老體弱者常見(jiàn)生長(zhǎng)快、發(fā)病迅速，病程早期即發(fā)生明顯外浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。2017年美國(guó)NCCN指南將所有甲狀腺未分化癌劃分為T(mén)4期?，F(xiàn)就我科近2年所診治的2例未分化甲狀腺癌資料進(jìn)行報(bào)道，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)甲狀腺未分化癌的診斷與治療。

1 臨床資料

例1，男，68歲，2017年6月發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部直徑2 cm腫物，無(wú)不適癥狀未予重視。2018年1月，患者行甲狀腺穿刺活檢術(shù)和微波消融，組織病理提示：右淋巴結(jié)少許纖維組織及變性上皮樣組織。術(shù)后20 d，雙側(cè)頸部明顯增大，每側(cè)8 cm，伴有吞咽困難、咳嗽咳痰、頭暈。體檢：甲狀腺雙側(cè)葉均可觸及約橘子大小橢圓形腫塊，質(zhì)韌，表面尚光滑，境界清楚，無(wú)觸痛，隨吞咽上下移動(dòng)?；颊呷朐汉笮泻礴R檢查：聲帶活動(dòng)尚可，咽喉部見(jiàn)大量分泌物及少量血液。B超：甲狀腺右側(cè)葉80 mm×42 mm×41 mm，左側(cè)葉88 mm×31 mm×53 mm，甲狀腺右側(cè)葉實(shí)性占位病變，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大伴異常。頸胸部增強(qiáng)CT(圖1A)：甲狀腺占位，考慮甲狀腺癌伴雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能(圖1B)；左側(cè)第6肋骨骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移；頸椎內(nèi)可疑骨質(zhì)破壞。患者于2018年3月2日在我院行巨大甲狀腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)中快速病理示左側(cè)甲狀腺疑為惡性腫瘤，尚難明確分類(lèi)，需待常規(guī)及免疫組化進(jìn)一步確診，遂決定行雙側(cè)甲狀腺及峽部全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中再次快速病理示左側(cè)甲狀腺鏡下同右葉所見(jiàn)，傾向惡性間葉來(lái)源腫瘤，待常規(guī)病理及免疫組化進(jìn)一步確診。術(shù)后常規(guī)病理(圖2)：甲狀腺未分化癌。免疫組化：癌細(xì)胞TTF-1(散在弱+)，TG(-)，Syn(-)，CT(-)，CD56(-)，CK(弱+)，HMB45(-)，S100(-)，Vimentin(欠滿意)，Ki-67(+，75%)，LCA(-)，惡性腫瘤，類(lèi)型傾向甲狀腺未分化癌。術(shù)中氣管軟骨環(huán)未見(jiàn)軟化，未予氣管切開(kāi)。術(shù)后2 d，右側(cè)肩部出現(xiàn)明顯腫物(圖3)，第3天因呼吸不暢，行經(jīng)皮擴(kuò)張氣管切開(kāi)術(shù)。1周后口服阿帕替尼0.85 g，每日1次。血壓控制在(96～126)/(65～84)mmHg。 3月19日，行頸部放療，腫瘤所在區(qū)域放療30次，總量60 Gy，腫瘤周?chē)鷧^(qū)域放療30次，總量54 Gy。3月21日測(cè)頸圍(經(jīng)喉結(jié)點(diǎn)的頸部水平圍長(zhǎng))44.5 cm， 3月24日頸圍41.0 cm，3月30日頸圍41.5 cm。因故患者出院，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行吲哚美辛栓姑息性治療， 4月27日病故。

圖1 例1患者術(shù)前頸胸部CT檢查1A：頸部CT見(jiàn)頸部巨大腫物；1B：胸部CT見(jiàn)肺部多發(fā)不規(guī)則轉(zhuǎn)移灶

圖2 例1術(shù)后病理切片(HE ×40)鏡下見(jiàn)癌細(xì)胞分化不良，核分裂多見(jiàn)，多核和單核瘤巨細(xì)胞多見(jiàn)，胞質(zhì)豐富，淡染，核漿比增高，核仁清晰

圖3 例1術(shù)后迅速出現(xiàn)的右肩部腫物

例2，男，79歲，2016年5月因咳嗽于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，未治療。以后腫塊增大明顯，出現(xiàn)語(yǔ)言困難。B超：甲狀腺左葉占位性病變，甲狀腺兩葉結(jié)節(jié)；頸部皮下異?；芈?，考慮脂肪瘤可能。CT：甲狀腺左側(cè)占位，考慮甲狀腺癌伴兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，縱隔腫大淋巴結(jié)。于同年5月27日在我院行暫時(shí)性氣管造口術(shù)，術(shù)后頸部腫塊進(jìn)行性增大。6月4日急診行床邊B超檢查提示：左側(cè)頸部隆起處可見(jiàn)囊實(shí)混合回聲區(qū)，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，大小75 mm×50 mm，其內(nèi)見(jiàn)絮點(diǎn)狀回聲。擬診甲狀腺癌于6月6日行甲狀腺癌根治術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫塊堅(jiān)硬、無(wú)包膜、質(zhì)地脆、中央壞死，內(nèi)側(cè)位于氣管正中，上緣達(dá)左頜下腺下緣，外界超左胸鎖乳突肌后緣，下極達(dá)胸骨上切跡平面以下，后半部深入上縱隔，后界至頸椎前緣并經(jīng)中線伸向右側(cè)，腫塊呈C型包繞氣管及食管；左頸內(nèi)靜脈、迷走神經(jīng)、頸總動(dòng)脈被腫瘤壓迫推向外側(cè)，左頸深淋巴結(jié)融合成團(tuán)，與頸內(nèi)靜脈緊密粘連。術(shù)中切除頸前肌群、左頸內(nèi)靜脈后，再次確認(rèn)腫塊侵犯食管及左喉返神經(jīng)，行姑息性切除，清掃中央?yún)^(qū)及左側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)。術(shù)后病理(圖4)：肉瘤樣癌。免疫組化：癌細(xì)胞CK(+)，Vimentin(+)，Ki-67(+，70%)，LCA(-)，CK7(-)，TTF-1(-)，TG(-)，EMA(-)，S-100(-)，Melan-A(-)，CD56(-)，HMB45(-)，考慮肉瘤樣癌。術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者腫瘤壓迫氣管，氣管插管困難，脈氧持續(xù)下降，遂行氣管切開(kāi)術(shù)。6月22日頸胸部CT：甲狀腺癌姑息性切除術(shù)后，頸部復(fù)發(fā)巨大腫物(圖5A)；兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，縱隔腫大淋巴結(jié)(圖5B)。6月28日行姑息性頸部放療，予表柔比星100 mg+脂質(zhì)體紫杉醇180 mg靜脈滴注，每日1次，阿帕替尼0.85 g口服，每日1次。經(jīng)化療后，患者頸部腫塊較前縮小。7月4日患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，低血容量性休克及化療后骨髓抑制，停用表柔比星、紫杉醇，繼續(xù)予阿帕替尼0.85 g口服，每日1次。于7月12 日出院。電話隨訪，出院當(dāng)日病故。

圖4 例2術(shù)后組織病理(HE ×40)鏡下可見(jiàn)癌細(xì)胞彌漫分布，伴大片壞死，腫瘤細(xì)胞異形明顯，可見(jiàn)多核瘤巨細(xì)胞，核分裂象多見(jiàn)

圖5 例2頸胸部CT5A：頸部CT示甲狀腺切除后，頸部復(fù)發(fā)巨大腫物；5B：胸部CT示肺部類(lèi)圓形轉(zhuǎn)移灶

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn) 甲狀腺未分化癌首發(fā)癥狀為快速增大的甲狀腺腫物，就診時(shí)常伴聲音嘶啞、呼吸困難、吞咽困難、頸部疼痛等癥狀，易并發(fā)肺部等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。原發(fā)腫瘤平均直徑5～8 cm。1/3以上患者表現(xiàn)為既往甲狀腺結(jié)節(jié)突然增大，或者接受治療的乳頭狀癌或?yàn)V泡狀癌患者突然出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶?；颊卟∏檫M(jìn)展迅速，預(yù)后差。甲狀腺未分化癌肉眼外觀為灰白色(例1病理標(biāo)本肉眼為灰紅色，切面為灰紅灰黃囊實(shí)性；例2病理標(biāo)本切面灰黃，其余組織切面灰白，局灶暗紅)、魚(yú)肉狀巨大腫瘤，通常伴甲狀腺外浸潤(rùn)，腫瘤部分壞死和出血。甲狀腺未分化癌3種主要組織學(xué)類(lèi)型包括梭形細(xì)胞、大細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞，3種細(xì)胞可能重疊存在[6]。

2.2 診斷及鑒別診斷 甲狀腺未分化癌診斷通常建立在甲狀腺細(xì)針穿刺或手術(shù)標(biāo)本組織病理基礎(chǔ)上，且未分化癌有時(shí)與甲狀腺髓樣癌、甲狀腺淋巴瘤、頸部神經(jīng)鞘瘤等難以鑒別，術(shù)前B超、免疫組化、血液學(xué)檢查、頸部增強(qiáng)CT等檢查很有必要。甲狀腺癌相關(guān)指標(biāo)、降鈣素測(cè)定、CEA等指標(biāo)變化多見(jiàn)于甲狀腺髓樣癌。甲狀腺淋巴瘤發(fā)病率較低，多為原發(fā)性，主要為B細(xì)胞來(lái)源非霍奇金淋巴瘤[7]。章美武等[8]報(bào)道，原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤超聲表現(xiàn)與正常甲狀腺組織相比，病灶體積較大，形態(tài)欠規(guī)則，邊界尚清，內(nèi)回聲極低，且分布欠均勻，部分可見(jiàn)線樣強(qiáng)回聲分布，后方回聲略增強(qiáng)，CDFI示血流信號(hào)稀少。趙文川等[9]認(rèn)為，橋本甲狀腺炎可能是原發(fā)性淋巴瘤前期病變。Gu等[10]報(bào)道，線樣回聲、顯著低回聲、后方強(qiáng)回聲與橋本甲狀腺炎相關(guān)，多見(jiàn)于甲狀腺淋巴瘤，而聲音嘶啞、鈣化等多見(jiàn)于甲狀腺未分化癌。超聲顯示“鼠尾征”是神經(jīng)鞘瘤典型表現(xiàn)[11-13]。頸部增強(qiáng)CT可鑒別迷走神經(jīng)鞘瘤或交感神經(jīng)鞘瘤[14-16]。

2.3 治療 甲狀腺未分化癌是一種特殊類(lèi)型甲狀腺癌，治療方式有手術(shù)、放化療，如何選擇應(yīng)結(jié)合患者自身狀況及患者意愿綜合考慮。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)ATA指南中指出，手術(shù)是甲狀腺未分化癌首選治療方式，如手術(shù)可將病灶完全切除(即達(dá)到R0切除：顯微鏡下無(wú)殘余腫瘤)，無(wú)證據(jù)表明，術(shù)后再行放化療能讓患者受益。若病灶無(wú)法完全切除，應(yīng)根據(jù)患者全身狀況及患者意愿進(jìn)行放化療。臨床實(shí)踐中甲狀腺未分化癌極少能達(dá)到R0切除。馮影等[17]認(rèn)為，對(duì)于腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)者應(yīng)徹底切除腫瘤，而對(duì)于有明顯甲狀腺外侵犯者應(yīng)盡可能切除病灶，若有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)行甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)，并常規(guī)行氣管切開(kāi)，術(shù)后給予≥4 000 cGy放射治療。紫杉醇對(duì)于甲狀腺未分化癌療效較阿霉素類(lèi)好，無(wú)化療禁忌時(shí)可行含紫杉醇的化療。亦有單用阿霉素或聯(lián)合順鉑治療甲狀腺未分化癌，但效果不甚理想[18-19]。Ain等[20]報(bào)道，紫杉醇對(duì)未分化癌有較好療效，化療可在術(shù)后1周患者恢復(fù)良好即可開(kāi)始。本文例1基礎(chǔ)情況較差，未行紫杉醇類(lèi)化療，直接行阿帕替尼口服。例2術(shù)后行表柔比星100 mg+脂質(zhì)體紫杉醇180 mg+阿帕替尼化療，后因出現(xiàn)骨髓抑制、肺部感染后停表柔比星及紫杉醇，單用阿帕替尼。國(guó)內(nèi)已有阿帕替尼治療甲狀腺未分化癌[21]及進(jìn)展性碘難治性甲狀腺癌[22]有效的報(bào)道。Jin等[23]亦報(bào)道，阿帕替尼可治療甲狀腺未分化癌。手術(shù)加放療有利于提高生存率，術(shù)后2～3周放療安全，放療劑量應(yīng)>4 000 cGy[24]。但目前尚無(wú)放療劑量統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文例1患者頸部放療后頸圍明顯縮??；例2姑息性放療后腫塊明顯縮小，說(shuō)明術(shù)后放療有效。Dasgupta等[25]報(bào)道過(guò)術(shù)后放療成功治愈轉(zhuǎn)移到右心房甲狀腺未分化癌1例。

2.4 預(yù)后 甲狀腺未分化癌預(yù)后差，癌組織中集落刺激因子1、白細(xì)胞介素11表達(dá)和WBC呈正相關(guān)，集落刺激因子1和白細(xì)胞介素11陽(yáng)性者預(yù)后差于陰性者[26]。初診時(shí)年齡<50歲、WBC<1×1010、施行手術(shù)+放療(≥4 000 cGy)患者預(yù)后較好，且患者WBC增多與預(yù)后差存在直接關(guān)系[27]。本文例1就診時(shí)68歲，WBC 1.6×1010，例2患者79歲，WBC 1.3×1010，兩例患者病情進(jìn)展迅速，預(yù)后均很差。

總之，甲狀腺未分化癌惡性度高、進(jìn)展快，易侵犯氣管、食管以及喉返神經(jīng)等相鄰組織，易早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，中位生存期僅5～6個(gè)月。年齡<50歲、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、癌組織CSF1和IL-11陰性、WBC<1×1010、施行甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)+術(shù)后放療(≥4 000 cGy)患者預(yù)后較好。術(shù)后2～3周放療安全。阿帕替尼作為靶向治療藥物，可用于治療甲狀腺未分化癌。