活力蘇口服液致重度肝損傷2例

董 清，屠建華（浙江省嘉善縣第一人民醫(yī)院，浙江 嘉興 314100）

1 臨床資料

病例1：患者，男性，29歲，因“納差3周、眼黃、尿黃1 周”于2018 年11 月17 日入院，入院肝功能：AST 1412 U·L-1，ALT 2801 U·L-1，ALP 122 IU·L-1，TBil 193.8 μmol·L-1，DBil 149.3 μmol·L-1，乙肝定量：乙肝表面抗體 ＞1 000.0 mIU·mL-1，余指標(biāo)正常范圍；甲肝陰性，收住入院。患者2018 年9 月體檢肝功能正常，9 月中旬因后枕部“斑脫”服用常規(guī)劑量活力蘇口服液（成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠，批號(hào)不詳，10 mL，qn）治療2個(gè)月。查體：全身皮膚、鞏膜重度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，肝區(qū)無叩擊痛，余無殊。入院后立即停用活力蘇口服液，給予降酶（注射用還原型谷胱甘肽1.8 g，qd，ivgtt；復(fù)方甘草酸苷注射液80 mL，qd，ivgtt；多烯磷脂酰膽堿注射液10 mL，qd，ivgtt），退黃（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 g，qd，ivgtt）等治療。輔助檢查：肝膽B(tài) 超：膽囊壁偏厚，余無殊。上腹部增強(qiáng)MRCP：膽囊炎癥。免疫功能檢查、凝血系統(tǒng)未見明顯異常；7 d 后復(fù)查肝功能：AST 120 U·L-1，ALT 506 U·L-1，ALP 99 IU·L-1，TBil 91.1 μmol·L-1，DBil 64.4 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白48.9 ng·mL-1。治療12 d后患者尿色較前變淺，納差乏力好轉(zhuǎn)。治療27 d后復(fù)查肝功能：AST 22 U·L-1，ALT 28 U·L-1，ALP 66 IU·L-1，TBil 30.7 μmol·L-1，DBil 19.1 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白17.1 ng·mL-1，肝功能正常出院?；颊叱鲈汉蟀雮€(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月復(fù)查肝功能均正常。

病例2：患者，男性，29 歲，因“尿黃、眼黃伴上腹痛1 周”于2018 年10 月19 日入院?；颊咂剿伢w質(zhì)尚可，有“前列腺疾病”多年，服用活力蘇口服液（成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠，批號(hào)不詳）常規(guī)劑量（10 mL，qn）治療50 d。查體：全身皮膚、鞏膜中度黃染，上腹部輕度壓痛，肝區(qū)叩擊痛陽性，有嘔吐，余無殊。入院后立即停用活力蘇口服液，降酶（注射用還原型谷胱甘肽1.8 g，qd，ivgtt；復(fù)方甘草酸苷注射液80 mL，qd，ivgtt；多烯磷脂酰膽堿注射液10 mL，qd，ivgtt），退黃（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 g，qd，ivgtt；苦黃注射液30 mL，qd，ivgtt）等治療。入院檢查：肝功能：AST 951 U·L-1，ALT 2237 U·L-1，ALP 156 IU·L-1，TBil 166.9 μmol·L-1，DBil 131.5 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白 4.5 ng·mL-1。乙肝定量：乙肝表面抗體23.36 mIU·mL-1，余指標(biāo)正常范圍；丁肝抗體、自勉肝、HAV、銅藍(lán)蛋白測(cè)定陰性。肝膽胰雙腎B超：膽囊壁增厚、水腫左腎小囊腫。上腹部平掃M(jìn)RCP：急性膽囊炎癥、膽囊窩積液。治療2周后，患者尿黃好轉(zhuǎn)，顏面仍黃。3 周后患者皮膚黏膜黃染好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能：AST 57 U·L-1，ALT 93 U·L-1，ALP 98 IU·L-1，TBil 89.2 μmol·L-1，DBil 66.2 μmol·L-1。治療37 d后復(fù)查肝功能：AST 23 U·L-1，ALT 19 U·L-1，ALP 89 IU·L-1，TBil 55.7 μmol·L-1，DBil 37.7 μmol·L-1，患者好轉(zhuǎn)出院?；卦L：患者出院10 d 后復(fù)查肝功能：TBil 53.5 μmol·L-1，DBil 33.7 μmol·L-1，膽紅素偏高，肝酶正常，1個(gè)月后復(fù)查肝功能正常。

2 討論

2.1 肝功能損傷與活力蘇口服液的關(guān)聯(lián)性

2.1.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本文報(bào)道的2例患者均急性起病，案例1患者在10月短期應(yīng)用感冒藥，案例2患者在9月初應(yīng)用坦洛新緩釋片（1片，qd，14 d）；與發(fā)現(xiàn)肝功能損傷時(shí)間超1 個(gè)月余，代謝完全，排除聯(lián)用藥物所引起。結(jié)合2例患者用藥史，肝功能損傷與活力蘇口服液用藥有時(shí)間關(guān)系，因活力蘇口服液說明書中不良反應(yīng)為尚不明確，停藥后采取降酶退黃治療后好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)肝功能損傷后未再使用活力蘇口服液，以上2例患者排除了病毒性肝炎、自免肝、遺傳性肝病、膽道疾病等鑒別性疾病，排除與并用藥、患者病情進(jìn)展等相關(guān)性，并導(dǎo)致患者住院，考慮本次肝功能損傷由活力蘇口服液引起，不良反應(yīng)類型判斷為新的嚴(yán)重的，不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能。

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[1]中DILI 嚴(yán)重程度分級(jí)，病例1 和病例2 均有血清ALT 和ALP 升高，TBil ≥85.5 μmol·L-1為重度肝損傷（3 級(jí)），需住院治療。根據(jù)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[2]損傷靶細(xì)胞類型分型，案例1 患者ALT = 20 倍正常值上限，且R = 26 ＞ 5；案例2 患者ALT ≥ 3 倍正常值上限，且R = 40.6 ＞ 5；2例患者同為肝細(xì)胞損傷型。RUCAM評(píng)分[2]：案例1患者8分，案例2患者7分， 均為很可能有關(guān)。

2.1.2 活力蘇口服液致肝功能損傷的成分分析 活力蘇口服液成分：制何首烏、淫羊藿、黃精（制）、枸杞子、黃芪、丹參；經(jīng)檢索：淫羊藿、黃精（制）、枸杞子、黃芪、丹參均沒有發(fā)生肝功能損傷的報(bào)道，何首烏致肝功能損傷報(bào)道常見，考慮活力蘇口服液致肝功能損傷由制何首烏引起。何首烏制劑致肝功能損傷早期報(bào)道多為食用生何首烏、何首烏粉劑、飲片等，近年來該類報(bào)道含何首烏的復(fù)方制劑增加，但諸多何首烏制劑不良反應(yīng)報(bào)道[3-4]中未包含活力蘇口服液，活力蘇口服液致肝功能損傷報(bào)道都為個(gè)案[5-6]。

2.2 活力蘇口服液致肝功能損傷的機(jī)制及處置

何首烏致肝毒性物質(zhì)基礎(chǔ)尚未完全闡明?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)何首烏引發(fā)肝損傷的主要成分為大黃素、大黃酸[6]，其在體內(nèi)代謝時(shí)易引起肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，還可干擾肝細(xì)胞攝取血中膽汁分泌的功能，并破壞細(xì)胞膜運(yùn)載膽鹽受體，在高濃度、長(zhǎng)時(shí)間作用下有細(xì)胞毒作用。

制何首烏的毒性較生何首烏明顯降低，不合理炮制可能增加中草藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，生首烏或不規(guī)范炮制何首烏的肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于規(guī)范炮制的何首烏[7]，何首烏不同炮制方法致肝損傷排序如下：制何首烏醇提物 ＞ 水提物 ＞ 丙酮提取物[8]。

建議選用合適的炮制方法，不同的炮制方法對(duì)何首烏的肝毒性具有一定的影響，應(yīng)規(guī)范何首烏的炮制工藝及提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從根本上減少肝毒性事件的發(fā)生，為臨床合理用藥提供更多指導(dǎo)。微生物發(fā)酵能達(dá)到減毒的作用，可能成為何首烏減少肝毒性的新型炮制方法[8]。

2.3 活力蘇口服液致肝功能損傷的具體分析

2.3.1 活力蘇口服液致肝功能損傷劑量相關(guān)性 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)，近期有關(guān)活力蘇口服液致肝功能損傷的案例有2篇[5-6]，分別為活力蘇口服液聯(lián)合精烏膠囊（兩藥均含制何首烏）[5]應(yīng)用和超量活力蘇口服液（10 mL，tid）應(yīng)用[6]，而本次2位患者服用活力蘇口服液嚴(yán)格按照說明書用法出現(xiàn)肝功能損傷，較為罕見。

2.3.2 活力蘇口服液致肝功能損傷程度 已報(bào)道的致肝功能損傷情況分別為ALT 1173 U·L-1[5]，ALT 1196 U·L-1[6]。本次2例患者ALT增高明顯，例1入院時(shí)ALT 2801 U·L-1，例2入院時(shí)ALT 2237 U·L-1，數(shù)值均大于2000 U·L-1，有報(bào)道多數(shù)何首烏制劑致肝損傷患者在治療7 d 內(nèi)AST、ALT、ALP、TBil 等生化指標(biāo)轉(zhuǎn)為正常[4]，本次2例患者在治療27 ～ 37 d肝功能好轉(zhuǎn)，肝功能損傷程度較為嚴(yán)重，轉(zhuǎn)歸時(shí)間長(zhǎng)。

2.3.3 活力蘇口服液致肝功能損傷患者年齡 何首烏制劑致肝功能損傷報(bào)道年齡跨度大，包括青、中、老三代，而活力蘇口服液致肝功能損傷（包括已報(bào)道）均為青年患者，近期報(bào)道的活力蘇口服液致肝損傷案例中患者年齡分別為：26 歲[5]、30 歲、25 歲[6]，本案2例患者均為29 歲青年。活力蘇口服液致肝功能損傷是否青年偏多，具體原因待進(jìn)一步研究，可能與應(yīng)用活力蘇口服液的人群相關(guān)，如“斑脫”主要就診患者為青年。

2.3.4 何首烏制劑致藥物性肝損傷的表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、發(fā)生率 關(guān)于活力蘇口服液致肝功能損傷的論著未檢索到，目前研究的多為何首烏制劑致肝功能損傷情況發(fā)生率。何首烏可致肝功能損傷，主要臨床表現(xiàn)為乏力、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、鞏膜黃染和肝臟腫大，甚至?xí)l(fā)嚴(yán)重肝毒性[3]?；颊呤褂煤问诪踔涟Y狀出現(xiàn)大多在1個(gè)月內(nèi)，最長(zhǎng)不超過3個(gè)月，臨床分型中，單用何首烏組患者全部為肝細(xì)胞損傷型，復(fù)方何首烏組患者也以肝細(xì)胞損傷型（89.29%）為主[4]。本次活力蘇口服液致肝功能損傷的2例患者均屬于肝細(xì)胞損傷型，肝功能損傷類型與何首烏制劑致肝功能損傷類型發(fā)生相符。

3 臨床建議

活力蘇口服液具有益氣補(bǔ)血，滋養(yǎng)肝腎之功效。應(yīng)用活力蘇口服液的適應(yīng)證廣泛，臨床諸多疾病可應(yīng)用該藥。掌握藥物的性狀、了解患者的生理狀態(tài)，個(gè)體化合理應(yīng)用，能減少甚至避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

應(yīng)注意小劑量也可致嚴(yán)重的肝功能損傷：活力蘇口服液說明書中不良反應(yīng)尚不明確，近年來個(gè)別報(bào)道為超量聯(lián)合用藥后引起肝功能損傷[5-6]，本次2例患者應(yīng)用正常用量（10 mL，qn），無聯(lián)用藥物，且為青年患者，無慢性肝病史，臨床易忽略不良反應(yīng)?；盍μK口服液引起肝功能損傷致案例1 住院27 d，案例2 住院37 d，治療時(shí)間長(zhǎng)，給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)、精神損失。

定期監(jiān)測(cè)肝功能：臨床工作中給予活力蘇口服液的患者多需長(zhǎng)期用藥，目前居民對(duì)中草藥制劑很多認(rèn)為其無不良反應(yīng)，在醫(yī)院臨床醫(yī)生開具處方或在藥店購(gòu)買時(shí)藥師均需提醒患者定期監(jiān)測(cè)肝功能，特別是在初始1 個(gè)月左右，若發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，以避免嚴(yán)重肝功能損傷事件的發(fā)生。

詢問過敏史：與初次用藥引起的肝功能損傷相比，再次應(yīng)用誘發(fā)肝功能損傷發(fā)生的速度更快，有研究顯示何首烏肝損傷患者再次應(yīng)用該藥后誘發(fā)的肝損傷更快，較初發(fā)的服藥天數(shù)平均縮短21.40 d[9]，何首烏復(fù)方制劑目前較多，臨床應(yīng)用活力蘇口服液等制劑時(shí)建議詳細(xì)詢問患者有無藥物肝功能損傷過敏史，對(duì)于該類患者需特別關(guān)注。

4 藥品監(jiān)管建議

建議規(guī)范中成藥上市前不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：近年來伴隨著中草藥制劑的發(fā)展及推廣，不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)，很多該類制劑說明書項(xiàng)下的不良反應(yīng)為尚不明確，有待更新。我國(guó)藥品臨床上市后監(jiān)管的重點(diǎn)工作不良反應(yīng)上報(bào)機(jī)制正逐步走向成熟，但通過臨床上市后發(fā)現(xiàn)問題更改說明書需一定的周期，帶來用藥安全隱患。中草藥制劑是我國(guó)的瑰寶，與西藥相比有獨(dú)特的功效，為促使其良性發(fā)展，建議改進(jìn)該類制劑的臨床前研究流程。

提升藥師執(zhí)業(yè)水平迫在眉睫：本次2例患者均在醫(yī)院首次配藥后自行至藥店或網(wǎng)店購(gòu)買藥物延用，較在醫(yī)院配藥缺少了可能的檢驗(yàn)環(huán)節(jié)，帶來一定的隱患。隨著社會(huì)藥房及網(wǎng)絡(luò)藥店的普及，居民購(gòu)買藥品越來越便捷，藥品作為特殊的商品，特別是非處方藥急需規(guī)范定期檢測(cè)項(xiàng)目。提高居民安全用藥意識(shí)，需動(dòng)員全社會(huì)力量，藥師作為醫(yī)療工作中的重要一員任重道遠(yuǎn)。