阿莫西林四聯(lián)療法致重癥多形紅斑藥疹1例

孫文芳，王慧英，張曉蘭，劉憲軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149）

1 臨床資料

患者，女性，63 歲，因確診“幽門螺桿菌感染”首次服用阿莫西林膠囊（1 mg·d-1，昆明貝克諾頓制藥有限公司，批號(hào)181118）、克拉霉素分散片、復(fù)方鋁酸鉍顆粒、蘭索拉唑膠囊，門診阿莫西林皮試陰性。服藥3 d 后全身多處皮膚潮紅，瘙癢顯著，并伴有高熱。患者于2018 年5 月25 日入院，自述高血壓病史20 年，既往無藥物、食物過敏史。入院查體：T 39.0 ℃，P 105次·min-1，BP 125/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。?？茩z查：全身多處皮膚潮紅、腫脹，面部、眼瞼較為明顯，其中軀干及上肢可見大量對(duì)稱分布的紅斑、小丘疹，少量水皰破裂，皮損生成，范圍約占全身70%面積。皮溫高，觸痛明顯，視物模糊，吞咽困難?；颊呔癫患?。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)92.31%，C-反應(yīng)蛋白166.28 mg·L-1，GGT 218 U·L-1。經(jīng)皮膚科專家會(huì)診評(píng)估，診斷為“重癥多形紅斑藥疹”，立即停用所有可疑藥物，并靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉（120 mg，qd）、人免疫球蛋白（20 g，qd），爐甘石洗劑外用于四肢及軀干部，夫西地酸乳膏外用于面部，雙氯芬酸鈉滴眼液滴眼。時(shí)刻監(jiān)護(hù)患者的生命體征、肝腎功能以及對(duì)患者的皮疹進(jìn)行妥善的護(hù)理，嚴(yán)格防控繼發(fā)感染，積極防治激素的副作用。5月28日患者體溫恢復(fù)正常，面部、胸腹潮紅腫脹明顯消退，水皰開始吸收結(jié)痂，停用人免疫球蛋白，調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量（80 mg，qd）。5月31日，患者皮疹情況持續(xù)改善，且無新疹出現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查示：外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)為11.0×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白降至12.85 mg·L-1，減量甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd）?；颊哂?018年6月5日出院，出院帶藥醋酸潑尼松片（10 mg，tid）口服。一周后，皮膚科復(fù)查，皮疹全部消失，各項(xiàng)生命體征正常。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

對(duì)本案例中阿莫西林等藥物引起重癥藥疹的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)：1）本例患者服用阿莫西林等藥物3 d后出現(xiàn)面部腫脹，全身瘙癢、皮膚潮紅并伴有水皰，視物模糊，吞咽困難，并且體溫較高。血常規(guī)提示，外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.0×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白166.28 mg·L-1，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生存在合理的時(shí)間先后的關(guān)系。2）皮疹是阿莫西林說明書已知的藥品不良反應(yīng)，是引起重癥藥疹常見的致敏藥物之一，已有很多相關(guān)案例報(bào)道。3）停用阿莫西林等藥物，并積極給予甲潑尼龍琥珀酸鈉和人免疫球蛋白的治療后，皮疹的癥狀消失，不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)。4）患者在服用阿莫西林藥物的同時(shí)服用了其他藥物，如克拉霉素分散片，蘭索拉唑膠囊，復(fù)方鋁酸鉍顆粒?？诜死顾匚蘸?、不良反應(yīng)發(fā)生較少，少有案例報(bào)道克拉霉素會(huì)引起嚴(yán)重的藥疹[1]。復(fù)方鋁酸鉍顆粒說明書中沒有會(huì)引起皮疹相關(guān)的不良反應(yīng)。蘭索拉唑是常用于胃部疾病的質(zhì)子泵抑制劑，其引起藥疹的不良反應(yīng)報(bào)道也較少。但是不能排除其他藥物會(huì)加重藥疹的嚴(yán)重程度。目前，根據(jù)該患者的臨床癥狀及發(fā)生時(shí)間，可以確定其不良反應(yīng)是由阿莫西林或者是阿莫西林聯(lián)合其他藥物所引起。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)相關(guān)性的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。采用評(píng)價(jià)和確定藥物和ADR 相關(guān)性及緊密程度的Naranjo 評(píng)分[2]，該病例評(píng)分為6 分，同樣表明兩者很可能相關(guān)。綜上所述，考慮案例出現(xiàn)的重癥藥疹為阿莫西林等藥物所致。

2.2 阿莫西林引起重癥藥疹發(fā)生的機(jī)制

幽門螺桿菌是引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的重要原因。阿莫西林是臨床上根除幽門螺桿菌常用的抗生素。該藥物對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，體內(nèi)組織分布良好，其副作用以消化道反應(yīng)和皮疹較為常見，副作用發(fā)生率約為5% ～ 6%，其中皮疹占2%[3]?；颊咴诜冒⒛髁謺r(shí)常規(guī)做皮試，因?yàn)槠ぴ囀轻槍?duì)于速發(fā)型不良反應(yīng)預(yù)防手段。該患者于門診進(jìn)行阿莫西林皮試，結(jié)果顯示為陰性，但只能說明該不良反應(yīng)不是速發(fā)型的。根據(jù)Gell 和Coombs 對(duì)不良反應(yīng)的分型，Ⅰ型反應(yīng)即刻發(fā)作，由IgE、肥大細(xì)胞和或嗜堿性粒細(xì)胞介導(dǎo)[4]。Ⅳ型反應(yīng)由T細(xì)胞介導(dǎo)，通常是在暴露于致病藥物后至少48 ～ 72 h延遲發(fā)作，有時(shí)是數(shù)日至數(shù)周，呈多種不同形式，程度因人而異，重可危及生命[5]。該患者在服藥3 d后全身出現(xiàn)紅疹，瘙癢，腫脹，體溫39.0 ℃，符合Ⅳ型不良反應(yīng)的特征。常見的Ⅳ型不良反應(yīng)包括斑丘疹，急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病，藥物熱，Steven-Johnson綜合征（SJS），中毒性表皮壞死溶解癥等。根據(jù)該患者的臨床表現(xiàn)和檢驗(yàn)結(jié)果可診斷為SJS綜合征。

重癥多形紅斑藥疹又稱為 Steven-Johnson 綜合征，為臨床常見的重型藥疹，是一種嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，發(fā)病率低，死亡率較高。其特征包括發(fā)熱及導(dǎo)致表皮壞死和脫落的皮膚黏膜疾病，可累及多個(gè)器官，目前無特效的治療方案。通常在用藥3 d后出現(xiàn)，常見誘發(fā)藥物很多，最常見的是抗生素（42.1%），如青霉素；其次是神經(jīng)精神類藥物（21.8%）[6]。阿莫西林等藥物或其代謝產(chǎn)物與機(jī)體內(nèi)源性蛋白質(zhì)通過共價(jià)結(jié)合形成“完全抗原肽復(fù)合物”，此復(fù)合物被視為外來物質(zhì)提呈給抗原提呈細(xì)胞，處理、加工后形成可供T 細(xì)胞識(shí)別的復(fù)合物而激活人體免疫系統(tǒng)。在藥疹發(fā)展的不同階段，其效應(yīng)細(xì)胞并不是單一的，伴隨著免疫反應(yīng)有多種細(xì)胞參與其中。藥物-組織復(fù)合物可誘發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）上的細(xì)胞毒性分子Fas 配體（FasL）過度表達(dá)，同時(shí)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、膜聯(lián)蛋白A1等通過不同方式使KC凋亡[7]。早期，細(xì)胞質(zhì)中Fas 的死亡區(qū)域通過構(gòu)象改變結(jié)合FasL，F(xiàn)as-FasL引發(fā)Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白結(jié)合Fas 死亡區(qū)域和活化半胱天冬酶8（caspase-8），從而觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)使細(xì)胞內(nèi)DNA 降解，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，從而引起SJS[8]。細(xì)胞毒性T 細(xì)胞CD8+、CD4+及NK 細(xì)胞參與重癥藥疹的發(fā)生和發(fā)展。激活的CD8+細(xì)胞毒性細(xì)胞可通過產(chǎn)生穿孔素、顆粒酶B及顆粒溶素等導(dǎo)致SJS患者廣泛的組織損傷，同時(shí)也可產(chǎn)生各種細(xì)胞因子、趨化因子受體等引起全身炎癥反應(yīng)。而在皮損的患者中，CD4+T 細(xì)胞浸潤(rùn)表皮并且表達(dá)穿孔素和顆粒酶B，提示有潛在的細(xì)胞毒性。NK 細(xì)胞釋放的陽離子細(xì)胞溶解蛋白在SJS 患者的皰液中高濃度表達(dá)，從而引起一系列的臨床癥狀。膜聯(lián)蛋白A1 是一種存在于SJS 發(fā)生后自然康復(fù)的患者外周血單核細(xì)胞上清液中的物質(zhì)，其通過“膜聯(lián)蛋白A1受體”可觸發(fā)KC 凋亡[9]。在重癥多形紅斑型藥疹發(fā)生后期，炎癥因子TNF-α、INF-γ等表達(dá)增高，進(jìn)一步上調(diào)KC表面表達(dá)的FasL，通過Fas-FasL途徑放大角質(zhì)形成細(xì)胞自身的凋亡從而形成惡性循環(huán)[10]。

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2.3 重癥藥疹的臨床治療措施

SJS 的治療首先應(yīng)立即停用相關(guān)的可疑藥物，并迅速開始對(duì)癥支持治療和藥物治療。重癥藥疹表皮細(xì)胞壞死的病理表現(xiàn)主要是角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。早期診斷可避免延誤病情，很多文獻(xiàn)中報(bào)道在SJS早期，大劑量使用糖皮質(zhì)激素可以控制病情，促進(jìn)皮損愈合，縮短病程及降低病死率[11]。糖皮質(zhì)激素作用于免疫系統(tǒng)，可抑制T 細(xì)胞活化，減少腫瘤壞死因子α、干擾素γ等炎癥介質(zhì)的釋放而抑制Fas介導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞凋亡。早期、足量、足療程給予甲潑尼龍可使重癥藥疹得到明顯的控制[12]。人免疫球蛋白是經(jīng)人血漿分離純化得到的，以lgG組分為主，有少量白蛋白、lgM、lgA，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、降低免疫紊亂，緩解病情。靜脈注射人免疫球蛋白能抑制表皮細(xì)胞凋亡和降低FasL、Fas表達(dá)，增加抑制性T細(xì)胞，使自身合成的lgM、lgG減少，進(jìn)一步抑制病情發(fā)展[13]。該患者在被診斷為SJS后，靜脈用大劑量激素以及人免疫球蛋白，外用夫西地酸乳膏和爐甘石洗劑進(jìn)行治療，并積極補(bǔ)液，預(yù)防感染，監(jiān)控肝腎功能。皮疹的嚴(yán)重情況持續(xù)改善。隨后根據(jù)病情停用人免疫球蛋白，逐漸減少激素用量，患者病情得到逐步改善，生命體征慢慢恢復(fù)，最后皮疹消失。

2.4 臨床建議

阿莫西林在抗幽門螺桿菌感染中的應(yīng)用比較普遍，對(duì)于使用阿莫西林的患者，藥師在發(fā)藥時(shí)應(yīng)明確患者是否做皮試，且皮試結(jié)果陰性，是否有過敏史?；颊叻幒螅坏┏霈F(xiàn)皮膚潮紅，瘙癢等其他不適，應(yīng)立即就醫(yī)，以免造成更嚴(yán)重的后果。重癥藥疹發(fā)病時(shí)病情危重，死亡率較高，臨床表現(xiàn)多樣，臨床醫(yī)生早期診斷、早期治療對(duì)于降低發(fā)病率和病死率是至關(guān)重要的。對(duì)于藥疹的預(yù)防，臨床醫(yī)生一定要做到合理用藥，除了關(guān)注患者本身的過敏史，也要關(guān)注其家族的過敏史，減少可疑藥物的使用。若患者過敏，應(yīng)告知患者過敏的藥物成分，標(biāo)注在病歷中醒目位置，并告知患者在就醫(yī)時(shí)應(yīng)主動(dòng)向醫(yī)生說明藥物過敏史，以便于醫(yī)生避開致過敏的藥物，選擇最佳治療方案。