1例舌咽神經(jīng)痛合并高血壓的老年患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)

梁錦湄，劉智慧，朱 曼，劉靈靈，趙國(guó)利（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院麻醉手術(shù)中心疼痛科，北京 00853）

舌咽神經(jīng)痛是指舌咽神經(jīng)支配區(qū)以及迷走神經(jīng)耳支和咽支支配區(qū)的陣發(fā)性疼痛[1-2]。奧卡西平應(yīng)用于舌咽神經(jīng)痛的療效已得到證實(shí)[3]，有共識(shí)[4]認(rèn)為奧卡西平安全性方面的顧慮更少。但奧卡西平導(dǎo)致的低鈉血癥并不少見(jiàn)，特別是患者合并其他疾病或者用藥時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，應(yīng)引起臨床重視。本文報(bào)道一例老年舌咽神經(jīng)痛合并高血壓患者應(yīng)用奧卡西平導(dǎo)致重度低鈉血癥，總結(jié)可能的誘發(fā)因素及此類(lèi)患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以更好地為臨床服務(wù)。

1 病例概況

患者，女性，73歲，身高160 cm，體質(zhì)量52 kg，5 個(gè)月前因食草莓誘發(fā)咽部疼痛，刀割樣，撕裂樣疼痛，持續(xù)時(shí)間2 s，間歇期無(wú)痛，吞咽動(dòng)作可誘發(fā)疼痛，長(zhǎng)期口服奧卡西平片治療，疼痛緩解不佳，為求進(jìn)一步治療于2018年9月13日入院。

入院查體：T 36.6 ℃，HR 70 次·min-1，R 19次·min-1，BP 135/62 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），患者神志清醒，查體合作。?？撇轶w：咽反射正常，雙側(cè)咬肌肌力正常，VAS評(píng)分7 ～ 8分。入院診斷：舌咽神經(jīng)痛。患者既往高血壓30年、肺部術(shù)后2年、心臟支架術(shù)后1年。無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。長(zhǎng)期規(guī)律口服藥物有瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qn）；復(fù)方利血平氨苯蝶啶片（1片，qd）；酒石酸美托洛爾片（25 mg，bid）；單硝酸異山梨酯片（20 mg，bid）；艾司唑侖片（1 mg，qd）。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2018 年9 月13 日入院，積極完善實(shí)驗(yàn)室檢查并給予鹽酸曲馬多緩釋片（100 mg，q 12 h）；普瑞巴林膠囊（75 mg，bid）；奧卡西平片（0.3 g，bid）鎮(zhèn)痛；9 月14 日血生化示血鈉125.7 mmol·L-1、氯化物87.6 mmol·L-1，肌酐73.3 μmol·L-1。9 月15 日疼痛控制平穩(wěn)，VAS 評(píng)分2 ～ 3 分，訴惡心、納差，偶有嘔吐，疑與普瑞巴林和曲馬多有關(guān)，停用可疑藥物，并給予甲氧氯普胺片（5 mg，tid）對(duì)癥處理。9月16日患者惡心嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)譫妄癥狀，停用奧卡西平，給予奧氮平片（2.5 mg，qn）對(duì)癥處理，鎮(zhèn)痛治療改為加巴噴丁膠囊（0.2 g，tid）。9月18日患者譫妄表現(xiàn)，考慮奧卡西平所致低鈉血癥，給予葡萄糖氯化鈉注射液（500 mL，ivgtt）；0.9%氯化鈉注射液（250 mL，ivgtt）。9 月19 日，患者譫妄，疼痛VAS 評(píng)分2 ～ 3 分。血生化示：Na+112.7 mmol·L-1，Cl-74.1 mmol·L-1，立即給予補(bǔ)鈉10% NaCl注射液30 mL +葡萄糖氯化鈉注射液500 mL，緩慢靜滴，0.9%氯化鈉注射液250 mL + 5%葡萄糖注射液500 mL + 10%氯化鉀注射液+胰島素4 u。9月20日，患者譫妄癥狀明顯好轉(zhuǎn)。疼痛VAS評(píng)分1 ～ 2分，血清生化示：Na+128 mmol·L-1，Cl-93.8 mmol·L-1，給予10% NaCl注射液15 mL +葡萄糖氯化鈉注射液500 mL，8 h內(nèi)緩慢靜滴。9月21日，患者譫妄癥狀完全消失，VAS評(píng)分0 ～ 1分，血清生化示：Na+134.4 mmol·L-1，Cl-99.5 mmol·L-1。9月22日患者一般情況良好，VAS評(píng)分0 ～ 1分，血液檢驗(yàn)指標(biāo)正常后出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 初始鎮(zhèn)痛治療方案及療效的監(jiān)護(hù)

舌咽神經(jīng)痛是神經(jīng)病理性疼痛的一種類(lèi)型，其機(jī)制主要有外周敏化、中樞敏化和離子通道的改變，共識(shí)[5]推薦一線治療藥物為鈉離子通道阻滯劑奧卡西平和鈣離子通道阻滯劑普瑞巴林，弱阿片類(lèi)曲馬多為二線治療藥物。對(duì)于難治性神經(jīng)病理性疼痛可考慮聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥應(yīng)考慮如下因素：①藥物機(jī)制不同；②藥物療效相加或協(xié)同；③藥物副作用不相加。聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物能達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛目標(biāo)，對(duì)于放電樣快痛癥狀應(yīng)用鈉離子通道阻滯劑療效更明顯，而持續(xù)性慢痛應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑療效更優(yōu)。

該例患者入院后給予奧卡西平+普瑞巴林+鹽酸曲馬多片進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，奧卡西平是鈉離子通道阻滯劑，對(duì)頜面部神經(jīng)痛效果肯定[3]。普瑞巴林可以調(diào)節(jié)電壓門(mén)控鈣通道α2-δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P 物質(zhì)的釋放，可減輕疼痛、改善情緒和睡眠。曲馬多具有雙重作用機(jī)制，可同時(shí)作用于μ阿片受體和去甲腎上腺素/5-羥色胺受體以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，患者應(yīng)用三種不同機(jī)制的藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛，VAS評(píng)分由原來(lái)的8 ～ 9分降為2 ～ 3分。

3.2 給藥劑量的確定及調(diào)整

3.2.1 初始鎮(zhèn)痛給藥劑量的確定 普瑞巴林的口服生物利用度≥90%，藥物的吸收受食物影響較小，不與血漿蛋白結(jié)合，基本不經(jīng)肝臟代謝，以原型藥物形式經(jīng)腎臟排泄，對(duì)于腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥劑量。本例患者73歲，身高160 cm，體質(zhì)量52 kg，血肌酐值為74 μmol·L-1，經(jīng)計(jì)算得Ccr 49.81 mL·min-1，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)推薦，當(dāng)肌酐清除率為30 ～ 60 mL·min-1，普瑞巴林的日最高使用劑量為300 mg，分2 ～ 3次口服。為避免頭暈、惡心等不良反應(yīng)，給予本例患者普瑞巴林的起始劑量為75 mg，bid。

奧卡西平在服用過(guò)程中，食物不會(huì)影響其吸收度和吸收率，有效劑量為600 ～ 3200 mg，起始劑量從600 mg 開(kāi)始，根據(jù)療效調(diào)整劑量。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為10-羥基衍生物，會(huì)抑制CYP2C19，誘導(dǎo)CYP3A4、CYP3A5，要關(guān)注與其有關(guān)代謝途徑藥物之間的相互作用。本例患者以最小有效劑量（300 mg，bid）開(kāi)始應(yīng)用奧卡西平，無(wú)明顯相互作用。

鹽酸曲馬多緩釋片應(yīng)遵循從低劑量開(kāi)始，緩慢逐漸加量的原則。起始劑量每次25 ～ 50 mg、每日1 ～ 2次，每日最大劑量400 mg。本例患者為老年女性，入院前已應(yīng)用鹽酸曲馬多緩釋片（50 mg，bid），為更好控制疼痛，增加藥物劑量為100 mg，bid。

3.2.2 鎮(zhèn)痛藥物的調(diào)整及劑量換算 在治療過(guò)程中，曾懷疑普瑞巴林引起惡心嘔吐而停用該藥，鈣離子通道阻滯劑改為加巴噴丁，其劑量換算原則根據(jù)普瑞巴林與加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛效價(jià)為6∶1[6]，該患者應(yīng)用普瑞巴林150 mg·d-1換用加巴噴丁的理論劑量應(yīng)為900 mg·d-1，結(jié)合患者肌酐清除率Ccr 49.81 mL·min-1，給予患者加巴噴丁最高日劑量為600 mg，tid。

3.3 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及處理

3.3.1 阿片類(lèi)藥物所致惡心嘔吐的處理 患者入院于曲馬多加量后出現(xiàn)惡心、嘔吐，不排除阿片類(lèi)藥物應(yīng)用劑量增加可能。根據(jù)相關(guān)指南[7]，可應(yīng)用甲氧氯普胺10 mg，靜脈滴注或口服處理。甲氧氯普胺可作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)中多巴胺受體而提高閾值，具有中樞性止吐作用。給藥過(guò)程需緩慢，嚴(yán)密關(guān)注患者血壓水平，避免直立性低血壓的發(fā)生等。

3.3.2 譫妄處理 患者于入院后出現(xiàn)譫妄癥狀，其發(fā)生可能機(jī)制為腦失衡導(dǎo)致多巴胺能相對(duì)過(guò)剩和膽堿能傳遞缺乏。奧氮平可作為譫妄患者的癥狀管理[8]，口服給藥劑量為2.5 ～ 5 mg，老年患者和肝功能異?；颊咝枰獪p少劑量。治療過(guò)程可能會(huì)出現(xiàn)嗜睡和直立性低血壓，此病例為老年患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和避免直立性低血壓，做好防護(hù)措施。由于苯二氮類(lèi)藥物具有鎮(zhèn)靜作用不建議使用[9]，且和奧氮平聯(lián)合使用時(shí)會(huì)增加呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。該患者伴隨基礎(chǔ)疾病，藥師應(yīng)特別警示患者暫停服用其常備藥物艾司唑侖片，以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3 低鈉血癥處理及監(jiān)護(hù) 9月19日患者生化示：Na+112.7 mmol·L-1，Cl-74.1 mmol·L-1。指南[10]推薦當(dāng)?shù)外c血癥嚴(yán)重（Na+≤125 mmol·L-1）伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，一線治療方案是靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL（含氯化鈉4.5 g，≥20 min），第1個(gè)24 h限制血鈉升高不超過(guò)10 mmol·L-1，補(bǔ)鈉過(guò)程應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈉變化，隨后每24 h 血鈉升高＜ 8 mmol·L-1，直到血鈉達(dá)到130 mmol·L-1。補(bǔ)鈉過(guò)程需避免輸注過(guò)快或過(guò)慢，過(guò)慢可能會(huì)導(dǎo)致腦水腫，過(guò)快會(huì)導(dǎo)致中央腦橋脫髓鞘形成。本例患者需補(bǔ)鈉量為45 g，為避免補(bǔ)鈉過(guò)快，應(yīng)給予補(bǔ)鈉總量的1/2 ～ 1/3。給予10% NaCl 30 mL+葡萄糖氯化鈉溶液500 mL（氯化鈉共7.5 g）和0.9%氯化鈉注射液250 mL（氯化鈉2.25 g），8 h內(nèi)緩慢靜滴；同時(shí)提高血鉀水平有助于血鈉水平增高，9月20日患者生化示：Na+128.0 mmol·L-1，Cl-93.8 mmol·L-1，血鈉水平在24 h內(nèi)升高超過(guò)了10 mmol，血鈉水平增加過(guò)快，雖未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但仍應(yīng)注意及時(shí)監(jiān)測(cè)。

4 討論

本例患者長(zhǎng)期應(yīng)用奧卡西平鎮(zhèn)痛治療，由于無(wú)疼痛之外臨床表現(xiàn)，從而對(duì)生化檢查結(jié)果異常未予以重視，在治療過(guò)程中由于其他藥物疊加作用不能及時(shí)明確譫妄發(fā)生原因。奧卡西平說(shuō)明書(shū)提示低鈉血癥的發(fā)生率為2.7%，但多篇文獻(xiàn)報(bào)道低鈉血癥發(fā)生率遠(yuǎn)高于此水平。

方舒等[11]的研究提示低鈉血癥（血鈉水平＜135 mmol·L-1）的發(fā)生率為16.5%，嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉水平者≤125 mmol·L-1）的發(fā)生率為3.2%；高樂(lè)虹等[12]的研究顯示低鈉血癥的發(fā)生率為23.5%；Lin 等[13]的報(bào)道顯示低鈉血癥的發(fā)生率為29.9%，崔紅霞等[14]報(bào)道的奧卡西平導(dǎo)致低鈉血癥占其所有不良反應(yīng)發(fā)生率為10.27%。雖然奧卡西平引起的低鈉血癥大多無(wú)癥狀且預(yù)后良好，但嚴(yán)重的低鈉血癥常伴有神經(jīng)系統(tǒng)的損害，如昏迷、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等，如發(fā)現(xiàn)不及時(shí)或治療不當(dāng)會(huì)造成不可逆的腦損害甚至死亡[15]。

當(dāng)患者合并特定因素并應(yīng)用奧卡西平更易導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生。Lin等[13]的研究提示奧卡西平導(dǎo)致血鈉濃度降低與劑量呈負(fù)相關(guān)，劑量每增加1 mg，低鈉血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加0.2%；Grikiniene等[16]研究表明低鈉血癥的發(fā)生具有性別差異，女性對(duì)抗利尿激素的敏感性較男性高，更易發(fā)生低鈉血癥；Ortenzi等[17]發(fā)現(xiàn)低鈉血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增大；Correll等[18]發(fā)現(xiàn)奧卡西平引起兒童和青少年低鈉血癥發(fā)生率僅為1% ～ 2%。Kim等[19]的研究發(fā)現(xiàn)合并服用能降低血鈉水平的藥物（如利尿藥、垂體后葉素、抗抑郁藥、非甾體抗炎藥、口服避孕藥等）的患者，更容易誘發(fā)低鈉血癥。有研究[12,20-21]發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗藥促進(jìn)尿鈉排泄的特性會(huì)增加奧卡西平誘發(fā)低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本例患者為老年女性，長(zhǎng)期應(yīng)用奧卡西平鎮(zhèn)痛，既往生化檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)異常，入院查生化指標(biāo)示低鈉血癥，由于其伴有基礎(chǔ)疾病（高血壓）并長(zhǎng)期服用利尿劑，符合奧卡西平導(dǎo)致低鈉血癥文獻(xiàn)報(bào)道特征，包括年齡、性別、長(zhǎng)期合并用藥等。臨床工作中對(duì)于合并基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)掌握各種藥物的使用注意事項(xiàng),以防范潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)[22]。

臨床藥師在老年患者的鎮(zhèn)痛治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，應(yīng)全面掌握鎮(zhèn)痛藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時(shí)要綜合評(píng)估患者自身情況，包括身體狀況、伴隨疾病、合并用藥、飲食狀況等，進(jìn)行綜合評(píng)估并及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，才能有助于臨床用藥方案調(diào)整并規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。