鉑類藥物在頭頸部鱗癌治療中的選擇與應(yīng)用

李文成 綜述，王孝深 審校

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 合肥 230022；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是人類常見的腫瘤之一，全球范圍內(nèi)，每年發(fā)病率超過50萬。HNSCC是發(fā)生在多器官的復(fù)雜疾病，包括鼻咽、口腔、咽、喉。不同部位的腫瘤有不同的臨床表現(xiàn)、預(yù)后及治療策略，治療的常用手段包括手術(shù)、放療和化療?；熉?lián)合放療在局部晚期HNSCC的治療中占有重要地位［1］。Meta分析顯示同期放化療的獲益最大，可以使患者5年生存率提高6.5%，若使用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同期化療方案則患者獲益更大［2］。

1 鉑類藥物的藥理作用及機(jī)制

鉑類藥物為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物的作用機(jī)制是抑制DNA的合成并且誘導(dǎo)DNA凋亡［3］。鉑類藥物的腫瘤治療史始于150年前第一種鉑類合成物——順鉑（cisplatin，CDDP）的誕生。目前，臨床上常用的鉑類藥物有CDDP和卡鉑（carboplatin，CBP），其他還包括奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）、奈達(dá)鉑（nedaplatin，NDP）、洛鉑及依鉑。

CDDP是中心以二價(jià)鉑同兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物，類似于雙功能烷化劑，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制，并損傷其細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)，具有抗癌譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用、且無交叉耐藥等特點(diǎn)，為當(dāng)前聯(lián)合化療中常用的藥物之一。

CBP的生化特征與CDDP相似，但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性尤其是胃腸道反應(yīng)明顯低于CDDP，其劑量限制毒性主要為骨髓抑制。CBP與CDDP具有相同的抗瘤譜，但CDDP對(duì)生殖細(xì)胞腫瘤、膀胱癌及頭頸部腫瘤患者的療效優(yōu)于CBP，而CBP對(duì)肺癌和卵巢癌患者的療效與CDDP相當(dāng)。

NDP是由日本公司開發(fā)合成，其作用機(jī)制同CDDP，與腫瘤細(xì)胞的DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。在日本，NDP被批準(zhǔn)用于頭頸部腫瘤、睪丸腫瘤、肺癌、食管癌、膀胱癌、卵巢癌及宮頸腫瘤患者。

L-OHP屬于第三代鉑類抗癌藥物，其中鉑原子與1，2二氨環(huán)己烷（1,2-diaminocyclohexane，DACH）及一個(gè)草酸基結(jié)合。因DACH基因空間位阻作用較強(qiáng)，所以，L-OHP雖然作用機(jī)制與CDDP類似，但表現(xiàn)出了與CDDP不同的抗腫瘤活性，即與CDDP無交叉耐藥。臨床主要用于治療晚期結(jié)直腸癌，對(duì)乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌等有一定的療效，但對(duì)于頭頸部腫瘤以及腦腫瘤作用微弱。

2 鉑類藥物的選擇

哪種鉑類藥物療效更好是臨床醫(yī)生最為關(guān)注的話題，本節(jié)主要討論幾種常用鉑類藥物在頭頸部腫瘤中誰更有優(yōu)勢(shì)。

2.1 同期放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）

Fountzilas等［4］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于局部晚期非鼻咽部的頭頸部腫瘤的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在比較單純放療與CCRT的療效。該研究將124例由病理學(xué)檢查證實(shí)的非鼻咽部的局部晚期HNSCC患者分為A組（單純放療，41例）、B組（放療+CDDP，45例，100 mg/ m2，第2、22、42天）和C組（放療+CBP，38例，AUC 7，第2、22、42天），其中，放療總量都給予70 Gy/1.8次/5周。結(jié)果顯示，同期放化療組都比單純放療組中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（median time to progression，MTP）（A組6.3個(gè)月，B組45.2個(gè)月，C組17.7個(gè)月；P=0.000）及總生存期（overall survival，OS）（A組12.2個(gè)月，B組48.6個(gè)月，C組24.5個(gè)月；P=0.000）明顯延長。而兩組同期放化療組比較：順鉑組與卡鉑組的OS為48.6個(gè)月vs 24.5個(gè)月，MTP為45.2個(gè)月vs 17.7個(gè)月，從數(shù)字上看，順鉑優(yōu)于卡鉑，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.270；P=0.260）。

而Rades等［5］回顧了105例Ⅲ～Ⅳ期（根據(jù)AJCC分期）口咽鱗癌的患者，這些患者均在手術(shù)后采用輔助性同期放化療方案，研究結(jié)果顯示CDDP組優(yōu)于CBP組。該研究中，所有的患者都采用常規(guī)放療，2 Gy/次，每周5次。R0（鏡下無殘留）切除的患者給予60 Gy的治療劑量，R1（鏡下殘留）切除的患者給予66 Gy。根據(jù)化療方案的不同，將105例患者分為CDDP組和CBP組，其中CDDP（20 mg/m2，第1～5天，第29～33天）組65例，CBP（AUC=1.5，第1～5天，第29～33天）組41例。結(jié)果顯示，CDDP組與CBP組3年局部控制率和3年OS率之比分別為85% vs 62%（P=0.004）和78% vs 51%（P=0.001）。而急性不良反應(yīng)（黏膜及皮膚毒性、惡心、嘔吐、腎毒性及血液系統(tǒng)毒性）和遠(yuǎn)期毒性（口干、頸部纖維化、皮膚毒性和淋巴結(jié)水腫）在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故研究者認(rèn)為CDDP用于同期放化療對(duì)于局部晚期口咽鱗癌患者療效優(yōu)于CBP，而且沒有增加不良反應(yīng)。

Jin等［6］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，旨在評(píng)估NDP在局部晚期鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）患者治療中的安全性及有效性。研究納入86例Ⅲ～ⅣB期NPC患者，這些患者都接受新輔助化療方案NDP（25 mg/ m2，第1～3天）聯(lián)合吉西他濱（gemcitabine，GEM）（1 000 mg/m2，第1、5天）每3周方案至少2程后，給予適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）單獨(dú)或聯(lián)合NDP（25 mg/m2，第1～3天）同期每3周化療方案治療。分析結(jié)果顯示，2年無復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）、無病生存率（disease-free survival，DFS）、無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）及OS率分別為96.6%、85.4%、83.3%及96.1%。對(duì)比其他新輔助化療或同期放化療研究，GEM+NAP組的OS相比CDDP+GEM［7］、CBP+GEM［8］及含CDDP［9］的同期放化療方案并沒有明顯的優(yōu)勢(shì)。所以，研究者提出，GEM+NDP誘導(dǎo)化療后單純放療或者聯(lián)合NDP單藥CCRT并沒有比其他新輔助化療方案顯示出有意義的生存獲益，反而還會(huì)引起更高概率的不良反應(yīng)。

Zhang等［10］的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究旨在評(píng)估L-OHP作為局部晚期NPC患者同期放化療中的聯(lián)合化療藥物的可行性及療效。該研究將115例局部晚期NPC患者隨機(jī)分為單純放療組（56例）和CCRT組（59例），放療采用6 MV光子線，腫瘤原發(fā)病灶累積給予70～74 Gy，2 Gy×5次/周，同期化療藥物L(fēng)-OHP使用方法是每周70 mg/m2。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合L-OHP的CCRT組2年OS率為100%（放療組為77%，P=0.01），無轉(zhuǎn)移生存率（metastasis-free survival，MFS）為92%（放療組為80%，P=0.020），RFS為96%（放療組為83%，P=0.020），且沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但該研究終點(diǎn)時(shí)間是2年。隨后，Wu等［11］報(bào)道了該研究的5年隨訪結(jié)果，CCRT組與單純放療組OS率為73.2%vs 60.2%（P=0.028），MFS為74.4% vs 63.0%（P=0.027）。這項(xiàng)長期隨訪的研究數(shù)據(jù)提示我們L-OHP或可作為NPC患者CCRT的聯(lián)合化療藥物。

2.2 誘導(dǎo)化療

De Andres等［12］報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，旨在比較用CDDP（100 mg/m2）或CBP（400 mg/ m2）聯(lián)合5-FU（5 000 mg/m2civ 120 h）作為誘導(dǎo)化療，哪種方案對(duì)Ⅳ-M0期（AJCC分期）HNSCC患者更有效。研究納入95例患者，49例進(jìn)入CDDP組，46例進(jìn)入CBP組。研究結(jié)果顯示，CDDP+5-FU組5年OS率明顯優(yōu)于CBP+5-FU組（49% vs 25%，P＝0.030），但CDDP組黏膜炎、惡心和嘔吐反應(yīng)更為嚴(yán)重（P＜0.001），而CBP組血液系統(tǒng)毒性更為明顯。

2.3 其他

還有研究［13］表明，以CDDP為基礎(chǔ)的化療方案比不含CDDP的方案對(duì)于從未治療過、復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的NPC患者也都顯示出更高的有效率。而Chitapanarux等［14］、Songthong等［15］則認(rèn)為對(duì)于NPC患者，含CBP的方案并不比CDDP療效差，反而因CDDP的腎、耳、神經(jīng)毒性，及嚴(yán)重的惡心、嘔吐反應(yīng)等使患者不能耐受，而CBP由于其可控的毒性及良好的依從性可作為NPC患者治療的另一種選擇。

張殿寶等［16］回顧性分析了2003—2009年河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物對(duì)105例晚期或復(fù)發(fā)性HNSCC的療效。研究中，紫杉醇為135 mg/m2，第1天靜脈滴注，根據(jù)鉑類藥物的不同分為CDDP（75 mg/m2，第1～3天）或CBP（AUC=5，第2天）組83例及NDP組（80 mg/m2，第1～3天）22例，每3周重復(fù)。分析研究結(jié)果顯示，兩組療效之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.159），但與CBP或者CDDP組相比，NDP在近期使用過其他鉑類藥物的患者中表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)（P=0.043），提示在其他鉑類無效或者近期使用過其他鉑類藥物的情況下，NDP可能有效。

對(duì)于HNSCC患者，4種常用鉑類藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)。以上這些臨床研究雖來自不同的單位，但不難看出，以CDDP為基礎(chǔ)的治療方案顯示出更高的療效，但其毒性反應(yīng)也大；而CBP因其化學(xué)穩(wěn)定性及水溶性好，胃腸道及腎毒性小，可作為不能耐受CDDP患者的另一種選擇；NDP療效雖遜于以上兩種鉑類藥物，但因CDDP及CBP具有相同的載體基因，對(duì)CDDP耐藥者，再用CBP療效也不佳，此時(shí)或可選用NDP；L-OHP對(duì)頭頸部鱗癌反應(yīng)較差，除Zhang等［10］研究提示L-OHP可用于NPC患者外，未見更多的相關(guān)臨床研究報(bào)道。因此，含CDDP的治療方案應(yīng)是局部晚期HNSCC的首選。

3 順鉑的劑量

大量Ⅲ期臨床試驗(yàn)和Meta分析表明，對(duì)于局部晚期HNSCC，聯(lián)合CDDP的同期放化療方案比單純放療更有效［17-18］。但是關(guān)于CDDP的劑量，卻各有不同，每3周1次的高劑量、每周1次的適中劑量及每天1次的低劑量都分別被用于根治或者術(shù)后輔助治療方案中。到底哪種劑量是CDDP的最優(yōu)聯(lián)合方案呢？

INT 0099［9］是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究，目的在于比較常規(guī)放療聯(lián)合同步化療與單純常規(guī)放療對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期（AJCC分期）無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NPC患者的療效。該研究納入了147例患者，其中單純放療組69例，CCRT組78例，研究中放療劑量均為（1.8～2.0）Gy/70 Gy，試驗(yàn)組給予3個(gè)周期CDDP（100 mg/m2，第1、22、43天）同期化療。放療結(jié)束后，分別給予CDDP（80 mg/ m2，第1天）聯(lián)合5-FU（1 000 mg/ m2，第1～4天）每4周方案化療3個(gè)周期。研究結(jié)果顯示，CCRT與單純放療組3年OS率分別為78% vs 47%（P=0.005）；PFS為69% vs 24%（P＜0.001）。INT 0126［19］這項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究采用相同的方案對(duì)295例不可切除的HNSCC患者進(jìn)行研究，同步放化療組與常規(guī)放療組3年OS率分別為37%vs 23%（P=0.014）。EORTC 22931［20］研究了Ⅲ/Ⅳ期術(shù)后的HNSCC患者，167例采用放療聯(lián)合CDDP（100 mg/m2，第1、22、43天）同步化療方案，167例組予單純放療。研究結(jié)果顯示，CCRT組5年OS率（53% vs 40%，P=0.020）及5年P(guān)FS率（47% vs 36%，P=0.040）明顯提高，但同時(shí)，CCRT組嚴(yán)重的不良反應(yīng)也高于單純放療組（41%vs 21%，P=0.001）。

然而，也有很多臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示單純放療聯(lián)合CDDP每周方案可使患者生存獲益。Chan等［21］的一項(xiàng)Ⅲ期對(duì)照研究納入了350例NPC患者，并將患者隨機(jī)分到CDDP（每周劑量為40 mg/m2）聯(lián)合放療組及單純放療組，該研究旨在比較這兩種方案對(duì)NPC患者的療效。結(jié)果顯示，CCRT組提高了5年OS率（70.3% vs 58.6%，P=0.049），但亞組分析顯示，CCRT組僅在T3/T4的患者中有意義（P=0.013），對(duì)于T1/T2患者OS率并沒有提高（P=0.740）。故該研究認(rèn)為，CCRT每周方案可使局部晚期的NPC患者在生存方面獲益。而Chen等［22］的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究采用CDDP每周30 mg/m2方案，也使NPC患者5年OS率提高（94.5% vs 85.8%；P=0.007）。

除了CDDP每3周方案和每周方案外，有研究者也致力于研究放療聯(lián)合CDDP每天低劑量方案與單純放療方案相比是否使HNSCC患者獲益。Jeremic等［23］研究者發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合CDDP低劑量［6 mg/（m2·d-1）］方案也可使患者5年OS率明顯提高（46% vs 25%，P=0.008）。Huquenin等［24］采用CDDP（20 mg/m2，第1～5、29～33天）的同步劑量，相比單純放療組，LRC和DFS也明顯提高（P=0.039；P=0.011）。

不同的化療方案有不同的不良反應(yīng)，而現(xiàn)有的證據(jù)［19-20，25］表明，CCRT最佳方案是常規(guī)放療聯(lián)合CDDP 100 mg/m2每3周方案。但相關(guān)回顧性分析［26-27］顯示，CDDP每3周方案相比每周方案或者每天方案所表現(xiàn)出的腎毒性和嘔吐反應(yīng)都更為嚴(yán)重。這些毒性反應(yīng)使得患者對(duì)CDDP每3周方案的高劑量難以耐受，且僅有不到70%的患者能完成3個(gè)療程的同期化療［9，27］，這反而會(huì)降低局部控制率和OS率。

因此，相關(guān)研究者提出，CDDP的總劑量管理似乎比藥物使用方案更重要。Loong等［28］的一項(xiàng)回顧性研究分析了3項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，旨在探索CDDP在局部進(jìn)展期NPC患者CCRT治療中的有效總劑量，241例Ⅱ～ⅣB期（AJCC 6分期）NPC患者在6～7周CCRT中都接受CDDP每周40 mg/m2方案治療。結(jié)果顯示，患者完成的中位CDDP周期數(shù)為5個(gè)（總劑量 200 mg/ m2），而CDDP完成的周期總數(shù)在單因素分析中與患者的OS有關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示，142例Ⅱ～Ⅲ期的NPC患者中，CDDP完成了5個(gè)周期（即CDDP總劑量為200 mg/m2）以上者的OS率明顯高于沒有完成的患者（P=0.020）。而Quon等［29］的研究中采用每周20 mg/m2方案，CDDP總量為180 mg/m2，研究結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義似乎也說明CDDP總劑量至少應(yīng)達(dá)到200 mg/m2才能使生存獲益。

4 單藥與多藥聯(lián)合的比較

幾種傳統(tǒng)的聯(lián)合化療方案顯示出單藥更高的反應(yīng)率，但沒有一個(gè)試驗(yàn)顯示出聯(lián)合用藥可以使患者生存獲益。對(duì)于HNSCC患者而言，以CDDP為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案是否可以比單藥方案提高生存率呢？

Chauvergne等［30］的一項(xiàng)研究讓209例局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的HNSCC患者隨機(jī)接受單藥CDDP（80 mg/m2）或與長春新堿（1 mg）、甲氨蝶呤（10 mg/m2，第1～3天）、博來霉素（10 mg/m2，第1～3天）聯(lián)合用藥。聯(lián)合組反應(yīng)率高于單藥組（30% vs 15%，P=0.010），且聯(lián)合組對(duì)所有腫瘤部位都有效，尤其是以前沒有放療照射到的部位，如肺和皮膚，但其耐受性卻遠(yuǎn)不及CDDP單藥組（P=0.001）。研究結(jié)果還顯示，無論是中位緩解時(shí)間還是OS，兩組之間差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由EORCT組織的一項(xiàng)研究［31］比較了CDDP（50 mg/m2，第4天）聯(lián)合甲氨蝶呤（40 mg/ m2，第1、15天）、博來霉素（10 mg，第1、8、15天）、長春新堿（2 mg，第1、8、15天）（CABO組）與CDDP（100 mg/ m2）聯(lián)合5-FU（1g/m2，第1～4天）（CF組）及CDDP（50 mg/m2，第1、8天）單藥組對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNSCC患者的療效。兩個(gè)聯(lián)合組的總反應(yīng)率（34%和31%）要高于CDDP單藥組（15%）（P＜0.001和P=0.003），但同樣，高反應(yīng)率并沒有轉(zhuǎn)化為PFS和OS的延長，反而增加了毒性反應(yīng)。

Rodriguez等［32］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于Ⅲ～Ⅳ期HNSCC患者根治性治療的Ⅲ期臨床研究，該研究比較放療聯(lián)合兩組同期化療方案，即單藥CDDP（100 mg/m2，第1、22、43天）組與CDDP（每天劑量為20 mg/m2）聯(lián)合5-FU（每天1 g/m2，civ 96 h）組的療效。隨訪期為29.4個(gè)月，2年生存曲線分析兩組OS率相似，但聯(lián)合組放射性皮炎、中性粒細(xì)胞低于1 000/mm3及非計(jì)劃住院率明顯高于單藥組，而單藥組腎毒性及耳毒性更為嚴(yán)重。Pignon等［33］的相關(guān)Meta分析也顯示對(duì)于HNSCC患者，放療同期聯(lián)合多藥化療并不比單藥有優(yōu)勢(shì)（P=0.190）。

在HNSCC的綜合治療中，化療占有不可或缺的地位，而以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案獲益更多。幾種常用的鉑類藥物各有優(yōu)點(diǎn)，但CDDP相比其他鉑類藥物顯示出更多的優(yōu)勢(shì)。在CDDP不能耐受或近期使用過等其他藥物的情況下，可以選擇CBP或NDP，對(duì)于NPC患者也可考慮L-OHP。放療聯(lián)合同步化療可以更好地提高患者生存率及器官保留率，但治療的毒性反應(yīng)也是不可忽視的問題。CDDP（100 mg/m2）每3周方案是放療的最佳同步聯(lián)合方案，但不能耐受該毒性反應(yīng)的患者也可考慮CDDP每周方案或每天方案，無論哪種方案，CDDP的總劑量都應(yīng)該在200 mg/m2以上。雖然以鉑類藥物為基礎(chǔ)的綜合治療方法在HNSCC的治療中取得了較好的效果，但其毒性反應(yīng)仍是不可忽視的重要問題，更為有效且低毒的治療方法仍需進(jìn)一步研究。