NOD樣受體蛋白亞家族在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生和進(jìn)展中的作用

孫鮮策

(大連醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代謝綜合征的主要表現(xiàn)之一[1-2]，是肝臟相關(guān)疾病與死亡的主要因素[3]。在中國(guó)，NAFLD的患病率為15%～30%[4]，接近于歐洲的患病率20%～30%[5]，與日本和新加坡等亞洲國(guó)家相比，我國(guó)的患病率也處于較高的水平[6]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，NAFLD的發(fā)病率不斷升高，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外的公共健康問(wèn)題，嚴(yán)重影響著人們的健康及生活質(zhì)量。NAFLD的發(fā)病與高脂血癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、肥胖、高血壓、2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)及心血管疾病密切相關(guān)。之前認(rèn)為非酒精性脂肪肝是代謝綜合征的一個(gè)表現(xiàn)，而最近研究發(fā)現(xiàn) NAFLD是T2D和代謝綜合征的先決條件。

NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制一直是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。目前，肝臟炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是促進(jìn)NAFLD疾病進(jìn)展的重要原因和關(guān)鍵事件。人體自身固有免疫機(jī)制是機(jī)體的第一道屏障，NOD樣受體蛋白亞家族(NOD-like receptor proteins，NLRPs)參與了機(jī)體的固有免疫反應(yīng)，在人體自身炎癥免疫應(yīng)答中起重要作用，各類(lèi)NLRPs炎癥小體與多種代謝性疾病相關(guān)，包括NAFLD/NASH[7-11]。本文對(duì)NLRPs炎癥小體與NAFLD之間關(guān)系的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程

1.1 非酒精性脂肪肝概況

NAFLD是一系列肝臟疾病的統(tǒng)稱(chēng)，其疾病范圍譜較廣，包括單純脂肪變性(steatosis)，脂肪浸潤(rùn)加炎癥(lobular inflammation)和肝細(xì)胞氣球樣變性(ballooning)，甚至進(jìn)展至纖維化(fibrosis)，最終導(dǎo)致肝硬化(cirrhosis)，影響著肝臟及多個(gè)肝臟外圍組織及調(diào)控性通路[12]。一般認(rèn)為，肝臟細(xì)胞中大泡型脂肪變性(macrovascular steatosis)比例>5%，并且沒(méi)有酒精、病毒、藥物等其他能夠引起脂肪肝的誘因存在，即定義為NAFLD。而顯著的肝臟脂肪蓄積是疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。絕大多數(shù)的 NAFLD 患者沒(méi)有明顯臨床癥狀，大約有30%～40%的NAFLD會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，其中40%～50%的NASH會(huì)有肝臟纖維化的發(fā)生[13]。

NASH是由肝臟中過(guò)多的脂質(zhì)積聚引起的慢性肝損傷和炎癥的病癥。有人將NASH看作整個(gè)NAFLD疾病進(jìn)展的中間環(huán)節(jié)，因?yàn)槠浼扔兄咀冃院脱装Y，亦有肝纖維化和硬化所需要的膠原基質(zhì)沉積。NASH的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括脂肪變性，肝細(xì)胞氣球樣變和小葉炎癥[14]。肝細(xì)胞氣球樣變是指肝細(xì)胞增大、腫脹、細(xì)胞質(zhì)稀疏，具有網(wǎng)狀外觀或含有Mallory-Denk體。小葉炎性通常由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞組成。門(mén)靜脈炎癥在NASH病人中有不同程度地發(fā)生，疾病嚴(yán)重程度與活組織檢查評(píng)分的嚴(yán)重程度和IR的血清學(xué)特征相關(guān)。

1.2 二次打擊學(xué)說(shuō)

NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制較為復(fù)雜，目前學(xué)界說(shuō)法不一，占主導(dǎo)地位的是Day于1998年提出的“二次打擊”學(xué)說(shuō)。與肝臟脂質(zhì)堆積相關(guān)的IR為“第一次打擊”，脂肪堆積可以使NAFLD患者產(chǎn)生肝臟及周?chē)鞴俚腎R，從而形成惡性循環(huán)。肝臟IR需要多種炎癥通路以及促炎性細(xì)胞因子的參與，包括NF-κB相關(guān)信號(hào)通路[15-16]及TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子[17]，這些炎癥細(xì)胞因子可以介導(dǎo)內(nèi)源性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生[18-19]。而炎癥是NASH的重要標(biāo)記[20]，“第二次打擊”為IR發(fā)生之后的氧化應(yīng)激反應(yīng)，是在首次打擊的基礎(chǔ)上，由活性氧誘導(dǎo)的發(fā)生在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)[21]，從而加速NAFLD向NASH進(jìn)展，甚至引起纖維化。近年來(lái)也有學(xué)者提出“四次打擊”的學(xué)說(shuō)，即在二次打擊的基礎(chǔ)上，機(jī)體對(duì)受損的肝細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，發(fā)生“第三次打擊”，即肝纖維化，進(jìn)而肝臟微循環(huán)障礙，組織細(xì)胞缺血壞死，肝小葉重建，最終導(dǎo)致肝硬化，即“第四次打擊”[22]。

由此可知，炎癥應(yīng)答是NAFLD疾病進(jìn)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，起到承前啟后的作用。而炎癥應(yīng)答的產(chǎn)生及其發(fā)揮作用的分子機(jī)制，目前仍不明確。

2 NOD樣受體蛋白亞家族與細(xì)胞焦亡

2.1 NOD樣受體蛋白亞家族的分類(lèi)

危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)和病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)可以激活大量的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[23]，NOD樣受體蛋白(nucleotide oligomerization domain-like receptor proteins，NLRPs)作為一種新型的PRRs，可以識(shí)別DAMPs和PAMPs[20]，其與適配器蛋白——凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)以及半胱天冬氨酸蛋白酶原(procaspase-1)結(jié)合形成的蛋白復(fù)合體，稱(chēng)為炎癥小體(inflammasome)，剪切活化pro-caspase-1產(chǎn)生p10/p20片段，促進(jìn)IL-1β和IL-18的成熟，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[24]。NLRPs炎癥小體激活所介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答在NAFLD疾病進(jìn)展中的作用越來(lái)越受到關(guān)注[25]。

目前，在人體中一共發(fā)現(xiàn)了22種炎癥體[26]，常見(jiàn)的包括NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP10和NLRP12等[27]。不同類(lèi)型的NLRPs的激活組裝形式不盡相同，所起到作用也不盡相同。

2.1.1 NLRP1

NLRP1是首先被發(fā)現(xiàn)的炎癥小體，可直接與caspase-1結(jié)合，并不依賴(lài)于ASC，但在ASC存在情況下，會(huì)增強(qiáng)NLRP1炎癥體的活性[28]。與其他炎癥小體不同，NLRP1炎癥小體可以定位在細(xì)胞核[29]。人類(lèi)具有單個(gè)NLRP1基因，而小鼠具有Nlrp1a，Nlrp1b和Nlrp1c基因[30]。人NLRP1與其鼠直向同源物之間的重要差異在于后者在N末端缺乏PYD基序。Nlrp1b炎性小體是抗炭疽桿菌的重要防御機(jī)制，因?yàn)镹lrp1b炎性小體激活的缺陷，阻礙感染了活炭疽芽孢桿菌孢子的小鼠的宿主防御。Nlrp1b在小鼠品系之間是高度多態(tài)性的。來(lái)自129S1小鼠的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生功能性Nlrp1b，但缺乏其他兩種同種型的mRNA表達(dá)。相反，C57BL/6小鼠表達(dá)Nlrp1a和Nlrp1c，但在Nlrp1b中具有突變，這使得Nlrp1b蛋白無(wú)功能。Nlrp1c的作用仍有待發(fā)現(xiàn)，但遺傳數(shù)據(jù)支持Nlrp1a和Nlrp1b的炎性體信號(hào)傳導(dǎo)作用。

2.1.2 NLRP2

NLRP2炎癥小體是由Minkiewicz等[31]在2012年發(fā)現(xiàn)的，可以被ATP所激活，并促進(jìn)炎性caspase-1及IL-1β的加工。其在不同組織中和不同疾病中的作用尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

2.1.3 NLRP3

NLRP3炎癥小體是目前研究最深入最廣泛的炎癥體，其結(jié)構(gòu)包括NLRP3、ASC和caspase-1。NLRP3炎癥小體能被多種分子、細(xì)菌和病毒所激活[32]，產(chǎn)生活化的caspase-1片段，促進(jìn)成熟的IL-1β和IL-18的釋放，誘發(fā)細(xì)胞焦亡(pyroptosis)[33]。我們課題組研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷或亞砷酸鈉暴露，可以激活肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和胰島β細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體激活，引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。另外我們已經(jīng)證實(shí)，NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，在三氧化二砷所導(dǎo)致的NASH中起到至關(guān)重要的作用[34]。也有人提出，NLRP3去泛素化是炎性體組裝和活化所必需的。提出K63特異性去泛素化蛋白酶BRCC3在該步驟中從NLRP3富含亮氨酸的重復(fù)(LRR)基序去除泛素鏈。這是否會(huì)引發(fā)NLRP3重定位，誘導(dǎo)構(gòu)象變化，或用于促進(jìn)NLRP3炎性體組裝的其他目的尚不清楚。另外，在基礎(chǔ)狀態(tài)下修飾NLRP3的E3泛素連接酶的具體作用機(jī)制尚不清楚[30]。目前，NLRP3炎癥小體已經(jīng)成為代謝綜合征等疾病的治療靶向[35]，尋找其上游共同受體，闡明NLRP3活化的具體機(jī)制，已經(jīng)成為研究NLRP3炎癥體的重要課題。

2.1.4 NLRP6

NLRP6炎癥小體在腸道組織中表達(dá)較高[28]，參與調(diào)節(jié)腸道以及內(nèi)環(huán)境菌群穩(wěn)態(tài)。因此，一般認(rèn)為NLRP6是NLRPs炎癥小體家族中特異性調(diào)控腸道炎癥的一類(lèi)炎癥體[36]。也有研究發(fā)現(xiàn)，NLRP6信號(hào)在不同的細(xì)胞類(lèi)型可能扮演不同的角色，包括NLRP6調(diào)控炎癥小體依賴(lài)及非依賴(lài)功能通路[37]。

2.1.5 NLRP10

NLRP10是NLRPs家族中唯一不含LRR結(jié)構(gòu)域的成員[27]，NLRP10并不通過(guò)形成炎癥小體調(diào)控caspase-1而發(fā)揮作用。因此，認(rèn)為其可以負(fù)性調(diào)控其他炎癥小體[38]。此外，Lautz等[39]發(fā)現(xiàn)NLRP10與NOD1信號(hào)通路下游的RIP2，TAK1以及NEMO作用，作為NOD10炎癥體活化的適配蛋白，通過(guò)影響p38和NF-κB的活化促進(jìn)由Shigella flexneri誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。

2.1.6 NLRP12

NLRP12可以與ASC相關(guān)聯(lián)，形成活化IL-1β成熟炎癥小體[40]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，NLRP12缺失的小鼠NF-κB和ERK1/2活化明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致前炎癥因子的過(guò)度表達(dá)，另外，可以通過(guò)促進(jìn)Traf3降解，活化NIK和非經(jīng)典的NF-κB通路，同時(shí)增強(qiáng)癌癥相關(guān)基因如CXCL12和CXCL13的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸炎癥以及腫瘤的發(fā)生[41-42]。因此，認(rèn)為NLRP12是炎癥反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)因子。

2.2 NLRPs炎癥小體與細(xì)胞焦亡

一般情況下，炎癥小體激活后會(huì)引發(fā)一種有別于自噬性損傷或細(xì)胞凋亡的另一種炎癥性程序細(xì)胞死亡，即細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡發(fā)生時(shí)，一方面細(xì)胞膜上會(huì)產(chǎn)生分散的大小不一的離子滲透孔，引發(fā)水分流入及細(xì)胞腫脹。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)炎癥小體激活使得caspase-1被剪切活化成p20/p10片段，進(jìn)而促進(jìn)IL-1β/IL-18的剪切成熟，并向胞外釋放[43]；另一方面，caspase-1 p20/p10切割消皮素D(gasdermin D，GSDMD)，使其N(xiāo)、C兩端的結(jié)構(gòu)域分開(kāi)，釋放N端片段。GSDMD蛋白N端片段可以識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞膜上的磷脂類(lèi)分子，并進(jìn)一步在細(xì)胞膜上形成孔洞，導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓變化，最終使得細(xì)胞膜裂解，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的發(fā)生(圖1)[44]。

2.3 細(xì)胞焦亡與炎癥反應(yīng)

研究表明，NLRP3等炎癥小體激活與組織炎癥應(yīng)答密切相關(guān)，抑制NLRP3炎癥小體可以有效緩解組織炎癥反應(yīng)[26, 43, 45-48]。事實(shí)上，炎癥小體激活所導(dǎo)致的細(xì)胞焦亡過(guò)程中，成熟的IL-1β的釋放所引發(fā)的“瀑布樣炎癥反應(yīng)”，是其引發(fā)組織炎癥應(yīng)答的更重要的原因。由上一部分內(nèi)容我們可以明確，細(xì)胞焦亡的發(fā)生依賴(lài)于caspase-1的活化，而活化的caspase-1的一個(gè)重要功能就是介導(dǎo)IL-1β前體裂解成具有活性的IL-1β。IL-1β是一種強(qiáng)有力的內(nèi)生致熱源，會(huì)刺激機(jī)體發(fā)熱，白細(xì)胞趨化遷移，并表達(dá)產(chǎn)生更多種類(lèi)的細(xì)胞因子，這些變化都體現(xiàn)了炎癥的發(fā)生。另外，IL-1β和IL-18在一系列炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)生機(jī)理中都起到十分重要的作用。IL-18主要促進(jìn)γ干擾素(interferon-γ，IFNγ)的產(chǎn)生，以及T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活化；IL-1β能募集、激活其他免疫細(xì)胞、IL-6等炎癥性因子、粘附分子等的合成，最終形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增強(qiáng)炎癥應(yīng)答，引發(fā)更為強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[49]。同時(shí)，還有研究表明IL-1β、IL-6和IL-18具有明顯的致炎作用。IL-1β作為炎癥放大的啟動(dòng)因子，是炎癥反應(yīng)的主要參與者。IL-6可通過(guò)調(diào)控粘附因子的合成及誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白促進(jìn)其他細(xì)胞因子的釋放如IL-1、TNF-α的分泌，這些因子又可以反過(guò)來(lái)增加IL-6的表達(dá)，形成炎癥因子的“瀑布樣反應(yīng)”[50]。

圖1 細(xì)胞焦亡與其他幾種細(xì)胞死亡的區(qū)別[44]Fig 1 Difference between pyroptosis and others cell death[44]

3 NLRPs炎癥小體與NAFLD疾病進(jìn)展

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)作為上游胰島素抵抗/脂肪變性和下游細(xì)胞損傷的中心環(huán)節(jié)，在NAFLD疾病進(jìn)展中起到至關(guān)重要的作用[23]，特別是NLRPs作為重要的參與者，在NAFLD的疾病進(jìn)展當(dāng)中起到至關(guān)重要的作用[51]。

3.1 NLRPs炎癥小體與NAFLD/NASH

單純的良性脂肪變性或輕度NAFLD進(jìn)展為NASH的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，就是慢性炎癥應(yīng)答的產(chǎn)生。研究者在飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型中觀察到了IL-1β基因和蛋白表達(dá)水平的升高[52]，NLRP3敲除后，可以改善NAFLD的肝功能[53]。另外，在人NAFLD及2型糖尿病病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了NLRP3炎癥小體mRNA水平的增加[54]。在NASH疾病進(jìn)展中，DNA、飽和脂肪酸及LPS等均可激活炎癥小體。飽和脂肪酸可以誘導(dǎo)NLRP3-ASC炎癥小體的激活，活化caspase-1，使IL-1β和IL-18成熟，自噬體和線粒體活性氧也參與其中[55-56]。有研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體的激活參與NASH的肝細(xì)胞焦亡、炎癥以及纖維化發(fā)生當(dāng)中[43, 57]，而NLRP3，ASC或caspase-1缺失的小鼠表現(xiàn)出體重增加量及脂肪含量的減少[58]。我們課題組目前研究也證實(shí)，在三氧化二砷導(dǎo)致小鼠NAFLD當(dāng)中，自噬水平上調(diào)，自噬溶酶體降解將組織蛋白酶B(cathepsin B，CTSB)釋放到胞漿當(dāng)中，激活NLRP3炎癥小體，引發(fā)細(xì)胞焦亡及炎癥反應(yīng)[34]。當(dāng)然，也有完全相反的研究結(jié)果表明，ASC敲除小鼠更容易發(fā)生脂肪變性，肥胖甚至葡萄糖耐量受損[59]，研究者認(rèn)為，這種差異是由于腸道微生態(tài)的改變所造成的。

3.2 NLRPs炎癥小體相關(guān)菌群改變與NAFLD/NASH

近年來(lái)有學(xué)者提出，腸道菌群的改變可以影響NAFLD的疾病進(jìn)展[60]。腸道微生物群破壞(生態(tài)失調(diào))誘導(dǎo)的炎癥可能有助于改變腸道的屏障功能和細(xì)菌移位。最近的證據(jù)表明，炎癥小體是這一過(guò)程的核心，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群從而調(diào)節(jié)由微生物群驅(qū)動(dòng)的NAFLD表型。炎癥小體是外源性PAMPs和DAMPs的傳感器，其調(diào)節(jié)caspase-1介導(dǎo)對(duì)炎性細(xì)胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18的前體的切割。NLRP3和NLRP6炎癥小體敲除后，小鼠體內(nèi)普雷沃菌科(Prevotellaceae)和細(xì)菌科TM7等主要成分顯著增加，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD疾病進(jìn)展。

Henao-Mejia等[59]研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體可以與腸道菌群發(fā)生交互作用。研究者發(fā)現(xiàn)，4周齡的NAFLD和NASH模型小鼠敲除NLRP3炎癥小體復(fù)合物及IL-18后，肝臟炎癥及脂肪變性水平顯著增加。并且將基因敲除鼠與野生型小鼠共同飼養(yǎng)后，野生型小鼠出現(xiàn)了相同的表型，表明炎癥小體缺失的小鼠存在可傳染性腸道菌群的表型，造成飲食誘導(dǎo)性肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)。另外，NLRP6炎癥小體缺失小鼠，腸道菌群與宿主之間的交互作用發(fā)生改變，發(fā)生脂肪變性向NASH的過(guò)渡[60]。另有研究表明，NLRP6或ASC缺陷型大鼠，經(jīng)硫酸葡聚糖(DSS)誘導(dǎo)后，結(jié)腸上皮細(xì)胞IL-18水平降低，出現(xiàn)自發(fā)性結(jié)腸增生，招募炎性細(xì)胞聚集。與野生型DSS誘導(dǎo)的大鼠相比，缺陷型大鼠有更為嚴(yán)重的結(jié)腸炎性反應(yīng)[61]。炎癥性腸病會(huì)大大提高NASH的發(fā)生率，而通過(guò)抗TNF-α治療可減少NASH的發(fā)生率[62]?？股刂委熅山档脱仔孕◇w缺陷小鼠NASH的嚴(yán)重程度，并消除對(duì)野生型小鼠的傳染性表型效應(yīng)。因此，生態(tài)失調(diào)可誘發(fā)結(jié)腸炎癥和細(xì)菌移位，影響從肝臟脂肪變性到NASH的進(jìn)展。肝臟炎癥小體可能在維持宿主腸道微生態(tài)與NASH相關(guān)炎癥調(diào)控之前的穩(wěn)態(tài)當(dāng)中起關(guān)鍵性作用。

3.3 NLRPs炎癥小體與胰島素抵抗

研究表明，IL-1β阻斷可以作為代謝疾病的治療方案[26]。實(shí)際上，有臨床研究報(bào)道了IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)或IL-1β抗體在治療T2D中的保護(hù)作用。在一項(xiàng)涉及70名T2D患者的雙盲平行組試驗(yàn)中，IL-1受體拮抗劑Anakinra改善了血糖和β細(xì)胞分泌功能，并減少了全身炎癥標(biāo)志物。另一項(xiàng)研究報(bào)道，單次注射抗IL-1β抗體可以改善胰島素分泌?？傊R床和實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明IL-1β?lián)p害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)胰島素抗性的發(fā)展和/或維持。而格列本脲，一種廣泛使用的T2D藥物，抑制NLRP3炎性體介導(dǎo)的caspase-1活化和IL-1β/IL-18分泌，提高了IL-1β抑制，可能有助于格列本脲的抗糖尿病作用。

盡管科學(xué)家們對(duì)IL-1β在代謝疾病中的作用進(jìn)行了廣泛的研究，但在代謝應(yīng)激條件下產(chǎn)生和釋放IL-1β的機(jī)制仍然未知。最近的兩項(xiàng)研究報(bào)道，高水平的葡萄糖[63]和胰島淀粉樣蛋白多肽(IAPP)[64]是IL-1β產(chǎn)生和NLRP3炎性體激活的關(guān)鍵誘導(dǎo)物。前者表明高水平的葡萄糖誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，其隨后通過(guò)介導(dǎo)NLRP3和TXNIP在β細(xì)胞中的直接結(jié)合來(lái)激活NLRP3炎性體。后者報(bào)道葡萄糖和TXNIP均不介導(dǎo)NLRP3炎性小體的激活和IL-1β加工。相反，他們發(fā)現(xiàn)IAPP誘導(dǎo)NLRP3炎性體激活和IL-1β成熟。IAPP是一種與胰島素一起分泌的激素，沉積在T2D患者的胰島間質(zhì)中。眾所周知，IAPP對(duì)β細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，并誘導(dǎo)細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡。這些研究成果，提供了NLRP3炎性體和T2D之間聯(lián)系新的機(jī)制見(jiàn)解。

3.4 NLRPs炎癥小體與肝纖維化

研究表明，在纖維化或局部缺血的創(chuàng)傷性損傷期間，一系列的NLRP3激動(dòng)劑被釋放出來(lái)[26]。Riteau等[65]利用博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺損傷來(lái)模擬人類(lèi)的肺纖維化，證實(shí)了該途徑在氣道炎癥和組織重塑中的作用。此外，患有特發(fā)性肺纖維化的患者的支氣管肺泡灌洗液含有高水平的ATP，為人類(lèi)疾病提供體內(nèi)相關(guān)性。

近年來(lái)已有研究表明，NLRP3炎癥小體激活與肝臟纖維化進(jìn)程關(guān)系密切[47, 66-67]。Auvro R等[47]在MCD喂養(yǎng)的小鼠中的結(jié)果證明，應(yīng)用NLRP3炎癥小體小分子抑制劑MCC950，可以有效抵抗肝纖維化發(fā)展以及膠原沉積的減少。在更長(zhǎng)期的肥胖/糖尿病模型中，16周至24周的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了這一發(fā)現(xiàn)，并表明一旦NASH發(fā)生，NLRP3抑制劑治療可能阻止或消除肝纖維化，但是MCC950阻斷NLRP3逆轉(zhuǎn)NASH中晚期肝纖維化的程度，需要在進(jìn)一步的研究中證實(shí)。Maria等[67]的結(jié)果表明，HSC中NLRP3的持續(xù)激活導(dǎo)致肝臟中α-SMA和結(jié)蛋白陽(yáng)性細(xì)胞的比率顯著上調(diào)，促進(jìn)膠原分泌的自發(fā)增加和肝纖維化的發(fā)展。而這些纖維化變化發(fā)生在沒(méi)有炎性浸潤(rùn)的情況下，突顯了NLRP3炎性小體在HSC活化和肝纖維化反應(yīng)中的直接作用。Wree A等[66]研究結(jié)果表明，NLRP3持續(xù)激活4周后，將會(huì)導(dǎo)致趨化因子(如ICAM1和CXCL2)顯著上調(diào)，肝臟炎癥表現(xiàn)為炎癥分級(jí)增加，浸潤(rùn)性骨髓細(xì)胞數(shù)量以及pro-caspase-1和pro-IL-1β的mRNA水平升高。在飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟中，NLRP3炎癥小體的激活進(jìn)一步增加HSC活化，具有顯著的促纖維化反應(yīng)。這些結(jié)果表明，持續(xù)的NLRP3激活作為一種重要的“打擊”，有助于脂肪變性在NAFLD發(fā)展過(guò)程中作為“第一次打擊”，導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝臟損傷展。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，炎癥在NAFLD疾病進(jìn)展中的作用越來(lái)越受到重視，對(duì)其機(jī)制的研究也越來(lái)越多。依賴(lài)于NLRPs炎癥小體激活的細(xì)胞焦亡也是這些年的研究熱點(diǎn)，其引起的炎癥應(yīng)答也被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的推動(dòng)者。各類(lèi)NLRPs影響NAFLD疾病進(jìn)展的不同的分子機(jī)制還需我們進(jìn)一步的探究。