圍術(shù)期外源性褪黑素干預(yù)對(duì)老年患者術(shù)后譫妄和血清S100β的影響

王奕皓，荊 艷，李 巖，張楠楠，劉顯珍，楊洪光，艾登斌

(1.青島市市立醫(yī)院本部 麻醉手術(shù)科，青島市臨床麻醉研究中心，山東 青島 266011；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，山東 青島 266000；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科，山東 青島 266000)

術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)是老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，多在術(shù)后3天內(nèi)發(fā)病，特征是急性發(fā)作的具有波動(dòng)性的意識(shí)水平改變和明顯的注意力障礙，可明顯延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間和增加遠(yuǎn)期死亡率[1-3]，在髖部骨折患者發(fā)生率較高[4-5]。近期研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期褪黑素濃度、分泌峰值與術(shù)后譫妄、睡眠覺醒周期紊亂有一定關(guān)系[6]。有研究表明血清S100β蛋白作為評(píng)估腦損傷程度和預(yù)后的指標(biāo)具有較高的靈敏性和特異性[7]。關(guān)于圍術(shù)期口服褪黑素對(duì)老年患者術(shù)后譫妄和血清S100β的影響目前尚鮮有相關(guān)報(bào)道。本研究擬評(píng)價(jià)圍術(shù)期口服褪黑素對(duì)老年患者全麻術(shù)后譫妄和血清S100β表達(dá)的影響，為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者家屬簽署知情同意書。選擇2017年1-9月于山東省青島市市立醫(yī)院擇期全麻下行全髖置換術(shù)老年患者60例，年齡65～75歲，體重50～80 kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前長(zhǎng)期失眠、精神分裂、抑郁癥或認(rèn)知功能障礙者；(2)近期接觸酒精、精神類或麻醉藥物史；(3)既往患有腦血管疾病或肝腎功能異常；(4)術(shù)前電解質(zhì)酸堿平衡紊亂。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(C組)和褪黑素組(M組)，每組30例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、體重等均無明顯差別(P>0.05)。見表1。

1.2 方 法

M組分別于麻醉前3天晚、術(shù)前90 min及術(shù)后1天晚服用褪黑素6 mg(美國(guó)希夫保健品公司，國(guó)食健字J20100020)，C組給予安慰劑。由同一位對(duì)分組不知情的麻醉護(hù)士管理分發(fā)藥物。所有患者入室后開放靜脈通路，監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓、心電圖和血氧飽和度，局麻下行左橈動(dòng)脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射舒芬太尼0.25 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg。BIS<55后行氣管插管，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣。麻醉維持采用靶控輸注瑞芬太尼(效應(yīng)室濃度為6 ng/mL)和丙泊酚(效應(yīng)室濃度為2 μg/mL連續(xù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓、心電圖、血氧飽和度、呼氣末CO2分壓及BIS值。術(shù)中監(jiān)測(cè)鼻咽溫度，維持鼻咽溫度在35.5～37.5 ℃，維持BIS值40～60，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止所有藥物。術(shù)中BP下降大于誘導(dǎo)前30%時(shí)，靜脈注射麻黃堿10 mg，HR<50次/min時(shí)，靜脈注射阿托品0.3 mg。兩組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、蘇醒時(shí)間等均無明顯差別(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況及手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間和蘇醒時(shí)間比較

1.3 觀察指標(biāo)

由同一名對(duì)分組不知情的麻醉護(hù)士分別于麻醉前(T0)、術(shù)后6小時(shí)(T1)、術(shù)后24小時(shí)(T2)、術(shù)后48小時(shí)(T3)和術(shù)后72小時(shí)(T4)，超聲引導(dǎo)下采集右頸內(nèi)靜脈血標(biāo)本3 mL，離心(4000 r/min,10 min)分離出血清，置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)雙抗體夾心法檢測(cè)S100β蛋白含量。所測(cè)濃度均經(jīng)過Hct校正，校正值=[術(shù)前Hct×實(shí)測(cè)值]/采樣時(shí)Hct。

由同一名對(duì)分組不知情的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別于麻醉前(T0)、術(shù)后24小時(shí)(T2)，術(shù)后48小時(shí)(T3)和術(shù)后72小時(shí)(T4)，采用意識(shí)錯(cuò)亂評(píng)估方法(CAM)，記錄術(shù)后譫妄發(fā)生情況(新發(fā)例數(shù))。意識(shí)錯(cuò)亂評(píng)估方法診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神狀態(tài)突然改變或起伏不定；(2)注意力散漫；(3)思維紊亂；(4)意識(shí)程度的改變，完全清醒以外的任何意識(shí)狀態(tài)，如：警醒、嗜睡、昏睡或昏迷。具備(1)+(2)+(3)或者(1)+(2)+(4)即可診斷為譫妄[8]。

記錄患者術(shù)后惡心嘔吐、低氧血癥、呼吸抑制、反流誤吸及瘙癢等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清S100β表達(dá)水平比較

與T0比較，C組T1-2時(shí)點(diǎn)S100β明顯升高(P<0.05)；與T0比較，M組T1-4時(shí)點(diǎn)S100β差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與C組比較，M組T1-2時(shí)點(diǎn)S100β明顯降低(P<0.05)。見表2。

2.2 術(shù)后譫妄的發(fā)生率比較

M組術(shù)后譫妄的發(fā)生率與C組比較明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 不良反應(yīng)情況

兩組均未發(fā)生惡心嘔吐、低氧血癥(SpO2<90%)、呼吸抑制、反流誤吸、瘙癢等不良反應(yīng)。

表2 兩組不同時(shí)點(diǎn)血清S100β表達(dá)水平比較

1)與T0時(shí)點(diǎn)比較，P<0.05；2)與C組比較，P<0.05

表3 兩組術(shù)后72小時(shí)內(nèi)譫妄發(fā)生情況比較

1)與C組比較，P<0.05

3 討 論

褪黑素是由松果體腺夜間分泌的吲哚類神經(jīng)激素，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌有調(diào)節(jié)作用，具有改善睡眠、抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等作用[9]。大量研究證實(shí)麻醉和手術(shù)均可導(dǎo)致血漿褪黑素正常的分泌節(jié)律紊亂，手術(shù)應(yīng)激可導(dǎo)致松果體內(nèi)皮質(zhì)類固醇N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，類固醇濃度增加，褪黑素合成減少[10-15]。S100β是一種鈣結(jié)合蛋白，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，正常情況下無法通過血腦屏障，但在腦損傷或腦血管意外時(shí)，血腦屏障受損，可大量自由通過血腦屏障，因此S100β被認(rèn)為是腦損害的生物標(biāo)志物，且與腦損害的程度呈正比[16]。有研究表明患者術(shù)后S100β水平的持續(xù)增高與POD的發(fā)生密切相關(guān)[17-18]，可作為預(yù)測(cè)POD的敏感指標(biāo)。

有研究發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)手術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙患者術(shù)后血清S100β水平高于正常患者，提示腦損傷可能參與術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展過程[19]。本研究通過對(duì)患者手術(shù)前后S100β蛋白表達(dá)水平的比較，發(fā)現(xiàn)C組患者術(shù)后6小時(shí)和術(shù)后24小時(shí)外周血S100β蛋白水平較術(shù)前明顯增加，而M組外周血S100β蛋白水平無明顯變化，表明褪黑素可減少圍術(shù)期腦組織的損害，對(duì)圍術(shù)期腦功能有保護(hù)作用。

Al-Aama等[20]的研究亦表明外源性的褪黑素可降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。另外，Nasr等[21]的研究結(jié)果顯示術(shù)前口服6 mg褪黑素可以減少圍手術(shù)期焦慮以及改善患者術(shù)后疼痛，且無明顯副作用，故本研究選擇6 mg作為圍術(shù)期褪黑素的口服劑量。本研究結(jié)果顯示，M組術(shù)后72小時(shí)內(nèi)譫妄的發(fā)生率僅為6.7%，明顯低于C組。C組術(shù)后譫妄多數(shù)發(fā)生于術(shù)后24小時(shí)內(nèi)，而C組患者術(shù)后6小時(shí)和術(shù)后24小時(shí)外周血S100β蛋白水平較術(shù)前明顯增加，表明圍術(shù)期口服褪黑素6 mg可有效預(yù)防老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生,可能與降低S100β蛋白表達(dá)水平有關(guān)。有國(guó)外研究證實(shí)術(shù)前1晚、術(shù)前90 min和連續(xù)術(shù)后3天夜間服用褪黑素可有效預(yù)防術(shù)后譫妄[22]，本研究結(jié)果與其相似。

本研究發(fā)現(xiàn)患者圍術(shù)期口服褪黑素6 mg可有效預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生，而增加褪黑素的劑量能否更有效的減少術(shù)后譫妄的發(fā)生還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于擇期全麻下行全髖置換術(shù)老年患者，圍術(shù)期口服褪黑素，可有效降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，降低S100β蛋白表達(dá)水平，對(duì)圍術(shù)期腦功能具有一定的保護(hù)作用。