影響哮喘發(fā)病的因素
——一項(xiàng)開(kāi)放式隊(duì)列研究

白晨曉，王麗雯，姜 迪，陳 歐，2

1山東大學(xué)護(hù)理學(xué)院社區(qū)護(hù)理學(xué)教研室，濟(jì)南 250012 2山東大學(xué)齊魯生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心，濟(jì)南 250012

支氣管哮喘簡(jiǎn)稱哮喘，是一種氣道慢性炎癥性疾病。是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。其發(fā)病率在我國(guó)以及全球范圍內(nèi)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，世界各國(guó)哮喘發(fā)病率差異較大，最高可達(dá)18%，2010至2011年全國(guó)哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)成人哮喘患病人數(shù)達(dá)3000萬(wàn)人，患病率達(dá)1.24%[2]。哮喘不僅會(huì)影響個(gè)人及家庭的生活質(zhì)量，其造成的直接或間接成本也為社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-5]。哮喘的發(fā)生與多種因素有關(guān)，及時(shí)有效地預(yù)防哮喘的發(fā)生是醫(yī)學(xué)界研究探討的重點(diǎn)。針對(duì)哮喘的危險(xiǎn)因素已從多方面進(jìn)行過(guò)探討，如外界環(huán)境因素、遺傳因素、心理因素、受教育程度等[6-9]。但是，通過(guò)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，既往病史方面的研究仍較為缺失，且并不全面。因此本研究擬通過(guò)建立Poisson回歸模型，探索氣道相關(guān)疾病、慢性病、癌癥、家族病史等與哮喘發(fā)病的相關(guān)性。

對(duì)象和方法

對(duì)象選取2007年1月至2015年12月建立的山東多中心健康管理縱向監(jiān)測(cè)隊(duì)列，研究對(duì)象于2007年至2015年進(jìn)入隊(duì)列，隨訪至2016年。本研究通過(guò)提取在山東省指定體檢中心進(jìn)行體檢人群的健康檔案，從中獲取與本研究有關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡在20歲以上；(2)基線時(shí)間未發(fā)生支氣管哮喘以及類似的氣道慢性疾病(如過(guò)敏性哮喘、喘息性支氣管炎)；(3)近10年無(wú)搬離原地區(qū)的計(jì)劃；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有重大疾病導(dǎo)致失去自理能力者；(2)近10年參加體檢次數(shù)少于兩次者。本研究已通過(guò)山東大學(xué)護(hù)理學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2014-R-008)。

觀察指標(biāo)一般人口學(xué)資料(年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù))、吸煙飲酒情況、既往病史(鼻炎、喉炎、支氣管炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血壓、糖尿病、冠心病等)、家族疾病史(高血壓家族史、糖尿病家族史、冠心病家族史、乙肝家族史、癌癥家族史等)以及哮喘發(fā)生結(jié)局。

結(jié)局判定指標(biāo)采用2008年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘組制定的《支氣管哮喘防治指南》中提到的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；(2)發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)；(3)上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解；(4)除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽；(5)臨床表現(xiàn)不典型者(如無(wú)明顯喘息或體征)，應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，1 s用力呼氣量增加≥12%，且1 s用力呼氣量增加絕對(duì)值≥200 ml；③呼氣流量峰值日內(nèi)(或2周)變異率≥20%。符合以上1～4條或4、5條者，可以診斷為哮喘。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0、Stata 14.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。通過(guò)SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述分析，將數(shù)值變量轉(zhuǎn)化為分類變量，通過(guò)單因素方差分析和卡方檢驗(yàn)，比較不同年份研究對(duì)象年齡、性別及發(fā)病率的差異性。采用單因素分析和卡方檢驗(yàn)分析研究對(duì)象在開(kāi)放式隊(duì)列中哮喘發(fā)病的影響因素。由于本研究發(fā)生哮喘結(jié)局的研究對(duì)象人數(shù)所占總的觀察對(duì)象比例較小，因此，多因素分析采用適用于罕見(jiàn)結(jié)局發(fā)生率的多因素Poisson回歸模型，使用Stata 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立多因素Poisson回歸模型，將哮喘發(fā)生結(jié)局作為被解釋變量納入Poisson回歸模型中，該模型設(shè)定P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料本研究數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)缺失值處理，將缺少重要指標(biāo)(如年齡、性別以及哮喘發(fā)病情況不明)的2個(gè)研究對(duì)象數(shù)據(jù)刪除。最后共納入74 492名研究對(duì)象，其中男性42 603名、女性31 889名，年齡為(46.42±13.22)歲，根據(jù)K-S檢驗(yàn)，P>0.1，年齡分布近似正態(tài)分布。本研究時(shí)間跨度為9年，納入研究對(duì)象截止到2015年，結(jié)局隨訪時(shí)間截止到2016年。2007至2015年每年新入研究人數(shù)分別為4 607、2 991、2 446、2 956、4 829、10 768、18 145、16 075、11 675人，因死亡退出的人數(shù)分別2012年8人、2013年29人、2014年70人、2015年110人、2016年72人，未出現(xiàn)因其他原因退出研究的研究對(duì)象。本研究哮喘發(fā)生例數(shù)為134例，每年研究隨訪的總?cè)藬?shù)為279 166人/年，每年總發(fā)病密度為48/10萬(wàn)人，其中男性發(fā)病例數(shù)為67例、女性發(fā)病例數(shù)為67例，女性發(fā)病率較男性多。單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量為年齡、吸煙、鼻息肉、肺炎、支氣管炎、COPD、冠心病史(表1)。

表 1 哮喘發(fā)病組與未發(fā)病組一般資料比較(n)Table 1 General information of asthma attack group and non-attack group(n)

COPD：慢性阻塞性肺疾病

COPD：chronic obstructive pulmonary disease

多因素Poisson回歸分析結(jié)果本研究成人哮喘發(fā)病總例數(shù)為134例，2007、2008、2009、2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016年哮喘發(fā)病率依次為21.7/10萬(wàn)、0、10.0/10萬(wàn)、15.4/10萬(wàn)、28.0/10萬(wàn)、28.0/10萬(wàn)、27.8/10萬(wàn)、59.0/10萬(wàn)、53.9/10萬(wàn)、36.4/10萬(wàn)。以二項(xiàng)分布計(jì)算得到樣本均數(shù)λ=134，方差σ2=133.8[σ2=nπ(1-π)]，該數(shù)據(jù)符合Poisson分布的條件，不存在過(guò)度離散情況。多因素Poisson回歸分析顯示與哮喘發(fā)病有關(guān)的因素為年齡、性別、鼻息肉、肺炎、氣管炎以及COPD。該模型擬合度檢驗(yàn)尺度χ2統(tǒng)計(jì)量(scaled Pearsonχ2)值為196.44，P>0.1，表明該模型擬合度較好。分析顯示哮喘發(fā)病的多因素Poisson回歸模型見(jiàn)表2。

討 論

本研究表明，與哮喘相關(guān)的危險(xiǎn)因素有年齡、性別、鼻息肉、肺炎、氣管炎以及COPD。其中，近年的哮喘研究中，同樣發(fā)現(xiàn)年齡、性別、鼻息肉與哮喘發(fā)病有關(guān)[10]。社會(huì)人口學(xué)資料與哮喘發(fā)病關(guān)系的研究顯示，年齡在40～50歲的研究對(duì)象發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)是20～30歲研究對(duì)象的3.3倍(95%CI=1.8～6.0)，在年齡分組中危險(xiǎn)度最高，其次是50～60歲的研究對(duì)象。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示發(fā)病者年齡大多集中在41～65歲，與本研究結(jié)果相似[11]。因此，本研究結(jié)果在一定程度上說(shuō)明了20歲之前未曾發(fā)生哮喘的人群，成年后哮喘發(fā)病的高危年齡段為40～50歲。本研究女性發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)是男性的1.6倍(95%CI=1.1～2.3)。美國(guó)一項(xiàng)全國(guó)性哮喘隊(duì)列研究顯示，成年女性哮喘發(fā)病率比成年男性高1.8倍[12]，在關(guān)于哮喘發(fā)病的多項(xiàng)研究中，同樣顯示女性較男性更容易發(fā)生哮喘，該結(jié)果可能與兩性激素不同有關(guān)[13-14]。

關(guān)于吸煙與兒童哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，哮喘的發(fā)病與暴露于煙草煙霧有著顯著相關(guān)性[15]。本研究單因素分析顯示吸煙對(duì)成人哮喘的發(fā)病有一定的影響，但將該因素納入多因素Poisson回歸分析中，則顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于暴露于煙草煙霧與哮喘發(fā)病的關(guān)系，雖然已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，但是目前關(guān)于吸煙與成人哮喘誘發(fā)的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。有研究顯示，吸煙可誘發(fā)哮喘發(fā)病[16]，或?qū)е虏涣枷Y(jié)局[17-18]。但仍有研究表明，吸煙在哮喘發(fā)病與未發(fā)病人群中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13，19]。結(jié)合以上研究以及本研究數(shù)據(jù)中戒煙不明所占比例較多的特點(diǎn)，分析成人哮喘發(fā)病可能與其近期是否吸煙有關(guān)，因此對(duì)吸煙與哮喘發(fā)病的關(guān)系研究，也需要將吸煙的起止時(shí)間納入研究中。

既往病史與哮喘發(fā)病的關(guān)系研究顯示，患有鼻息肉、肺炎、氣管炎以及COPD的研究對(duì)象更有可能發(fā)生哮喘。其中，患有鼻息肉的患者發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)是未患有鼻息肉的9.5倍(95%CI=2.3～39.6)。國(guó)內(nèi)有研究顯示，患者患鼻炎或鼻息肉與哮喘發(fā)生率無(wú)相關(guān)性，而與支氣管哮喘肺功能顯著相關(guān)[20]，其中，國(guó)內(nèi)外對(duì)于過(guò)敏性鼻炎的研究較多，均表示過(guò)敏性鼻炎是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6，21]。本研究顯示鼻炎與哮喘發(fā)病為陰性結(jié)果，可能與研究中患有鼻炎的研究對(duì)象數(shù)量偏少有關(guān)。本研究顯示，患有肺炎的患者發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)是未患有肺炎的6.5倍(95%CI=3.7～11.2)。

aP<0.05，bP<0.01

國(guó)內(nèi)研究顯示，哮喘誘發(fā)的主要因素之一為肺炎支原體感染或細(xì)菌性肺炎[22-23]。國(guó)外也有研究顯示，肺炎可以誘發(fā)哮喘的發(fā)生以及惡化[14，24]。因此，臨床對(duì)于肺炎患者應(yīng)及時(shí)有效地進(jìn)行治療，盡可能預(yù)防哮喘的發(fā)生。本研究患有氣管炎的研究對(duì)象發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)度是未患有氣管炎的8.7倍(95%CI= 5.1～14.7)。支氣管炎是一種急性呼吸道感染性疾病，如未及時(shí)治療，可能因病毒性上呼吸道或下呼吸道感染而導(dǎo)致的繼發(fā)性哮喘的發(fā)生率顯著高于哮喘的自然患病率[25]。支氣管炎的反復(fù)發(fā)作和氣道高反應(yīng)性的聯(lián)系比較密切，但是臨床中對(duì)氣管炎是否會(huì)誘發(fā)支氣管哮喘的研究尚未明確[26-27]。本研究顯示，患有COPD的患者發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)是未患有COPD的6.6倍(95%CI=3.1～13.8)。哮喘和COPD是臨床常見(jiàn)的兩種氣流阻塞性疾病。COPD發(fā)病與氣道和肺對(duì)有毒物質(zhì)的慢性炎癥反應(yīng)增高有關(guān)，患者多為老年人，肺功能為持續(xù)性氣流受限，進(jìn)行性發(fā)展。哮喘患者多趨于年輕，表現(xiàn)為氣道阻塞。二者中一種疾病可以通過(guò)某種機(jī)制演變?yōu)榱硪环N疾病或哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征[28]。目前，對(duì)于哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征越來(lái)越受到關(guān)注，其中有一種類型表現(xiàn)為有吸煙及有害物質(zhì)接觸史，40歲后出現(xiàn)活動(dòng)后氣短、進(jìn)行性加重，同時(shí)出現(xiàn)接觸過(guò)敏因素后反復(fù)發(fā)作性喘息[29]。本研究顯示的COPD患者易發(fā)生哮喘，可能是研究對(duì)象出現(xiàn)了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征，因而產(chǎn)生COPD患者發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)度較高的現(xiàn)象，仍需要更多資料進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的局限性有以下3點(diǎn)：第一，本研究收集的資料缺少出生地、居住地、職業(yè)、婚姻、收入等一般資料，可能是由于研究對(duì)象在各體檢中心所填寫(xiě)的基本信息不完整，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；第二，本研究是基于各體檢中心錄入的研究對(duì)象電子信息數(shù)據(jù)的二次分析，因數(shù)據(jù)完整性的局限，除去了2007年之前的體檢數(shù)據(jù)。對(duì)于吸煙飲酒的測(cè)量中，戒煙或戒酒情況不明的研究對(duì)象所占比例較大，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚；第三，本研究暴露于疾病鼻息肉的人數(shù)較少(80人)，其中發(fā)生哮喘的人數(shù)只有2人，回歸結(jié)果顯示陽(yáng)性相關(guān)，可能存在一定的偏倚。但是本研究所選取的疾病以及研究因素在人群中發(fā)病率本身比較低，因此今后需要涵蓋更多的研究對(duì)象進(jìn)行分析；第四，本次開(kāi)放式隊(duì)列研究缺乏定期隨訪，缺少哮喘發(fā)作次數(shù)的數(shù)據(jù)。但本研究分析中主要以是否發(fā)生哮喘為結(jié)局指標(biāo)，且隊(duì)列研究中未發(fā)生哮喘的研究對(duì)象在研究截止時(shí)間均進(jìn)行了是否發(fā)生哮喘的調(diào)查。

本研究的創(chuàng)新性在于，控制年齡、性別等重要因素，將多種既往病史進(jìn)行Poisson回歸分析。國(guó)內(nèi)外對(duì)于單個(gè)既往病史與哮喘的研究較多，如鼻炎、肺炎、支氣管炎、COPD等，但是對(duì)于多種既往病史的多因素回歸分析較少。其次，該項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)健康體檢大數(shù)據(jù)的二次分析，大范圍內(nèi)對(duì)各種既往病史(呼吸系統(tǒng)疾病、慢性病、癌癥等)進(jìn)行分析篩選，最終得出鼻息肉、肺炎、氣管炎、COPD與哮喘發(fā)病相關(guān)。另外，本研究納入的研究對(duì)象為7萬(wàn)人以上，對(duì)于哮喘的研究有一定的推廣性和可靠性。

綜上，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一般資料中，年齡(40～50歲)、性別(女)都會(huì)在一定程度上增加哮喘的發(fā)生概率。而對(duì)于既往病史與哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)性分析中，危險(xiǎn)因素主要集中在氣道相關(guān)疾病，包括鼻息肉、肺炎、氣管炎、COPD。因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)具有該類疾病患者時(shí)，需注重對(duì)哮喘的篩查以及預(yù)防，以達(dá)到哮喘疾病的一、二級(jí)預(yù)防，降低哮喘疾病的發(fā)生率。