急性再生性障礙性貧血治療的策略

王國江 朱英男

（遼寧鐵煤集團(tuán)總醫(yī)院血液科，遼寧 鐵嶺 112700）

再生障礙性貧血（AA）至今仍是一類可危及生命的重癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染、免疫抑制治療有效等一組綜合征；尤其是重型再生障礙性貧血，起病急，進(jìn)展塊，病情重，絕大多數(shù)患者因重癥感染（敗血癥）、顱內(nèi)出血等危及患者生命，病死率極高；現(xiàn)簡述其常規(guī)診斷及治療方法如下，僅供參考及探討。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

1.1 急性再生障礙性貧血（亦稱重型再生障礙性貧血I型）的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

1.1.1 臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，貧血呈進(jìn)行性加劇，嚴(yán)重出血和感染。

1.1.2 血象：除血紅蛋白下降較快外，血象須具備下列三項(xiàng)中兩項(xiàng)：①網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1%，絕對(duì)值＜15×109/L。②白細(xì)胞明顯減少，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109/L。③血小板＜20×109/L。

1.1.3 骨髓象：骨髓增生廣泛重度減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞增多；淋巴細(xì)胞比例增高，骨髓小?？仗?，骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多；骨髓活檢：造血細(xì)胞細(xì)胞減少，脂肪組織增加。

1.2 慢性再生障礙性貧血偏重型（重型再生障礙性貧血Ⅱ型）：慢性再生障礙性貧血的患者，病程中如病情惡化，臨床、血象及骨髓象與急性再障相似，則稱重型再生障礙性貧血Ⅱ型。

2 治療方案

2.1 一般治療：預(yù)防感染，注意口腔、皮膚、外陰衛(wèi)生；避免誘發(fā)因素，如化學(xué)毒物、電離輻射、病毒感染等；加強(qiáng)保護(hù)性隔離，防止交叉感染；紫外線空氣照射；嚴(yán)重貧血時(shí)，輸注紅細(xì)胞懸液；有嚴(yán)重出血時(shí)輸血小板懸液，防止外傷及劇烈運(yùn)動(dòng)。

2.2 藥物治療

2.2.1 抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）/抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）的治療：1997年來，國外開始使用ATG/ALG 治療SAA，由于其優(yōu)越的療效和較小的不良反應(yīng)，現(xiàn)已成為 SAA治療的首選藥物，也是一些不適合作造血干細(xì)胞移植治療的急性再障患者的主要治療措施。其作用機(jī)制：淋巴細(xì)胞的殺傷作用，免疫刺激作用，ATG/ALG尚能直接刺激造血干/祖細(xì)胞生長。常用劑量：ATG治療的劑量為15～20 mg/（kg·d），ALG治療的劑量為5～10 mg/（kg·d），用藥前需要做過敏試驗(yàn)，靜脈滴注不宜過快；用藥過程中用糖皮質(zhì)激素防治過敏反應(yīng)及血清病；不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、血清病樣反應(yīng)、感染、出血加重、少數(shù)情況下發(fā)生肝腎功能損傷，部分患者可能在數(shù)年后發(fā)生晚期并發(fā)癥，如PNH、MDS、AML等，國外報(bào)道發(fā)生率為 10%。

2.2.2 環(huán)孢菌素A（CsA）的治療：環(huán)孢菌素A對(duì)急性再生障礙性貧血有可定的療效，國內(nèi)外將CsA作為一線藥物用于SAA的治療，其作用機(jī)制：抑制T淋巴細(xì)胞生成白細(xì)胞介素2（IL-2）和γ干擾素等造血負(fù)調(diào)控因子以及阻止IL-2受體的表達(dá)從而發(fā)揮作用，從而促進(jìn)造血干、祖細(xì)胞生長。用藥方法：劑量以每日3～5 mg/kg為宜，一般不超過8 mg/kg，療程不少于6個(gè)月，待外周血象恢復(fù)正常后才考慮減量或停藥。小劑量長期維持對(duì)減少復(fù)發(fā)有利。主要不良反應(yīng)為腎毒性，還有消化道反應(yīng)、多毛、手顫、高但是紅素血癥、末梢感覺異常及血清肌酐升高等，一般不需治療。

2.2.3 雄性激素（Adr）的治療：其作用機(jī)制為雄性激素在體內(nèi)還原為5a和5β雙氫睪酮，前者能促進(jìn)腎上腺產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（EPO），從而導(dǎo)致造血細(xì)胞增殖，恢復(fù)造血功能，為治療慢性再生障礙性貧血首選藥物。臨床上常用的有丙酸睪丸酮、康力龍、達(dá)那唑、安雄、長效睪丸酮等。常用的劑量如下，司坦唑（康力龍）2～4 mg，每天3次，1～2年；達(dá)那唑0.4～0.8/d，6月以上。丙酸睪丸酮50～100 mg/d，肌內(nèi)注射，6月以上；安雄40～80 mg，每天3次；單用雄性激素治療SAA效果不佳，雄性激素+ ATG/ALG+CsA及造血生長因子聯(lián)用，可以增強(qiáng)作用。不良反應(yīng)主要是肝損害（以康力龍為多見）、女性男性化（以丙酸睪丸酮多見），還有皮膚痤瘡、體毛增多、色素沉著、水腫等，這些不良反應(yīng)均為可逆性，隨藥物減量或停用可減輕和消失。

2.2.4 大劑量環(huán)磷酰胺（HD-CTX）：為免疫抑制劑，主要抑制骨髓淋巴細(xì)胞增殖，從而恢復(fù)造血；常用劑量：45 mg/（kg·d），連續(xù)4 d靜脈輸注；其有效率達(dá)60%以上；主要不良反應(yīng)為出血性膀胱炎。用藥期間需要隔離，骨髓抑制白細(xì)胞減少，預(yù)防感染并發(fā)癥，血小板減少，要輸注血小板懸液防止出血并發(fā)癥。

2.2.5 大劑量甲潑尼龍（HD-MP）：也是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，常用劑量 1000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3天，以后每隔3天劑量減半量直至60 mg/d，30天后根據(jù)病情決定維持量；不良反應(yīng)主要為感染、出血、骨質(zhì)疏松、消化道出血等。

2.2.6 Allo-BMT（異基因骨髓移植）治療：Allo-BMT 是最早用于SAA的方法，考慮到Allo-BMT是一種風(fēng)險(xiǎn)較高和費(fèi)用昂貴的治療方法，因而近來許多對(duì)SAA的患者是否采用Allo-BMT提出質(zhì)疑。目前認(rèn)為，對(duì)年齡小于40歲，有適合供者的患者可選用BMT；但將來對(duì)SAA 選擇Allo-BMT治療條件會(huì)更加嚴(yán)格。預(yù)處理方案的選擇：對(duì)移植前沒有輸過血可單選環(huán)磷酰胺（CY），移植前輸過血的患者一般采用環(huán)磷酰胺+全身照射（TBI）。近年來，多在CY的基礎(chǔ)上加用毒性小的CsA和（或）ATG。移植排斥、移植物抗宿主?。–VHD）、間質(zhì)性肺炎是Allo-BMT最常見的并發(fā)癥。

2.2.7 大劑量靜脈輸注免疫球蛋白：（HD-IVIG）的治療：HD-IVIG治療SAA的療效不及ATG/ALG和CsA，因此不宜作為首選藥物治療，由于價(jià)格昂貴，也不易作為CAA的首選藥物治療。

2.2.8 造血細(xì)胞生長因子：臨床上主要有粒-單系集落刺激因子（GMCSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、白細(xì)胞介素（IL）及TPO等藥物，目前已應(yīng)用治療急性再生障礙性貧血，不僅降低了感染致死的病數(shù)，同時(shí)亦有助于造血功能恢復(fù)；常見不良反應(yīng)有骨痛、發(fā)熱、皮疹、肌肉酸痛等。

2.2.9 其他治療方法：還有中醫(yī)中藥、切牌、改善骨髓微環(huán)境等方法均可適用于AA的治療，總體來說，療效不肯定。

綜上所述，目前我們治療急性再生障礙性貧血的患者，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單一用藥，故都是主張聯(lián)合用藥，不僅可以增加藥物的協(xié)同作用，減少用藥的劑量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且減少藥物的不良反應(yīng)，從而增加療效；因此，急性再生障礙性貧血的主要治療措施包括異基因骨髓移植、強(qiáng)化免疫抑制治療及造血細(xì)胞生長因子等；常見的聯(lián)合方法有：ALG/ATG+環(huán)孢素A+造血細(xì)胞生長因子，雄性激素+ATG/ALG+CsA，ALG/ATG+環(huán)孢素A+雄性激素+造血生長因子等，都取得較好的療效。