磁共振波譜技術(shù)的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉俊，李建軍，高峰，張文豪，劉長彬，李軍，楊德剛，張鑫，張超，秦川

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院脊柱脊髓神經(jīng)功能重建科，北京市100068；3.中國康復(fù)科學(xué)所，北京市100068；4.北京腦重大疾病研究院神經(jīng)損傷與修復(fù)研究所，北京市100068；5.北京市神經(jīng)損傷與康復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100068；6.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會，北京市100101

磁共振(magnetic resonance imaging,MRⅠ)作為一種簡單、無創(chuàng)的檢測手段，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疾病的診斷。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)則是在MRⅠ上進(jìn)一步發(fā)展的新型技術(shù)，能夠直觀定量分析組織的代謝情況，因其無創(chuàng)性而有著“虛擬穿刺”之稱。MRS可以在同一檢查期間在相同的MR掃描儀上進(jìn)行，并且?guī)椭R別數(shù)百種不同的臨床疾病和綜合征，可協(xié)助醫(yī)師進(jìn)一步了解檢查部位的生理和病理變化[1]，對一些疾病的早期診斷、預(yù)后和機(jī)制的研究以及療效的判斷都有非常重要的意義。

MRS利用物理學(xué)上的化學(xué)位移和自旋耦合現(xiàn)象測定人體代謝物。當(dāng)代謝物濃度發(fā)生變化時(shí)，波譜曲線出現(xiàn)不同的峰值和比率，可確定組織出現(xiàn)的代謝異常情況。常規(guī)測量的化合物包括N-乙酰門冬氨酸(N-acetyl asparte,NAA)、膽堿類化合物(choline,Cho)、肌酸(creatine,Cr)、乳酸、肌醇(myo-inositol,mⅠ)、谷氨酸等。NAA是在軸突髓鞘形成過程中脂肪酸合成時(shí)乙?；囊环N供體，是反映神經(jīng)元完整性的標(biāo)志，NAA峰降低常提示神經(jīng)元的丟失或破壞。Cho改變能反映細(xì)胞膜功能的改變、髓鞘的破壞和再生。肌酸能夠?yàn)榧∪夂蜕窠?jīng)細(xì)胞提供能量，腦內(nèi)肌酸濃度相對恒定，不易發(fā)生變化，一般用作其他代謝物濃度標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)部參考指標(biāo)。乳酸峰出現(xiàn)常提示細(xì)胞的有氧代謝不能正常進(jìn)行，為組織缺血的標(biāo)志，是細(xì)胞能量代謝缺乏的指標(biāo)。肌醇主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，其水平升高提示腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞增生[2]。在脊髓損傷后谷氨酸水平升高，其興奮性毒性被認(rèn)為在脊髓損傷后的繼發(fā)性退行性事件中發(fā)揮作用，甚至對未損傷脊髓中的神經(jīng)元也有影響[3]。

本文對近年MRS在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 MRS技術(shù)在康復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用

1.1 脊髓損傷

MRS可能有助于確定脊髓損傷的程度及其對大腦的影響，并進(jìn)行脊柱休克和永久性損傷之間的鑒別診斷，以及未來對脊髓損傷保護(hù)和修復(fù)方案的評估。

脊髓損傷后神經(jīng)受損，伴有局部細(xì)胞死亡、脫髓鞘和軸突通路的破壞，該過程包括炎癥、局部缺血、自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和局部組織重塑，還啟動神經(jīng)保護(hù)過程和再生反應(yīng)[4]。有大量的感覺運(yùn)動功能試驗(yàn)對損傷情況進(jìn)行評估，但是對具體的損傷后代謝變化研究較少。Erschbamer等[3]使用磁共振氫質(zhì)子波譜(1H-proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)來監(jiān)測脊髓損傷后體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的長期和短期代謝變化，研究區(qū)域包括皮質(zhì)、丘腦/紋狀體和損傷脊髓的遠(yuǎn)端。結(jié)果顯示，脊髓損傷后皮質(zhì)中谷氨酸水平先下降，再緩慢恢復(fù)到正常水平，結(jié)合谷氨酰胺和谷氨酸在皮質(zhì)中下降而在遠(yuǎn)端脊髓中增加，在脊髓中也觀察到Cho和NAA的代謝變化，沒有在丘腦和紋狀體中觀察到明顯代謝改變。皮質(zhì)、丘腦/紋狀體和遠(yuǎn)端脊髓兩端代謝物質(zhì)在脊髓損傷后隨時(shí)間變化，而深部腦區(qū)則受脊髓損傷影響較小。

應(yīng)用MRS在脊髓型頸椎病的診療方面取得進(jìn)展。已經(jīng)有證據(jù)表明脊髓損傷中心的Cho/NAA比率與患者病情轉(zhuǎn)歸相關(guān)[5]。MRS可以反映損傷部位軸突完整性和神經(jīng)元活力。Duetzmann等[6]利用1H-MRS和組織病理學(xué)分析檢測兔脊髓損傷模型的脊髓損傷后代謝變化，發(fā)現(xiàn)不同恢復(fù)組之間損傷的脊髓代謝物質(zhì)有顯著差異，在永久性神經(jīng)缺損組中，NAA顯著減少，Cho增加，可能有助于提高臨床醫(yī)生對脊髓疾病預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

1.2 腦卒中

腦梗死常規(guī)影像學(xué)檢查手段包括CT和MRⅠ。其中MRⅠ的彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imagining,DWⅠ)能夠表現(xiàn)組織水分子受限程度。在急性期腦梗死中，病變區(qū)DWⅠ圖像表現(xiàn)為高信號，與受限區(qū)的表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值降低相結(jié)合，是發(fā)現(xiàn)急性期腦梗死的敏感方法。

但在亞急性梗死期病灶DWⅠ仍為高信號，ADC可能接近或達(dá)到正常水平，形成假陰性，造成對病灶的誤判。這時(shí)對腦梗死患者進(jìn)行MRS檢查，可真實(shí)反映病變及其周圍區(qū)域的代謝物變化情況，其作為補(bǔ)充手段，對腦梗死患者的早期診斷和治療具有重要意義，對于患者的個(gè)性化康復(fù)方案制定和預(yù)后程度判斷也具有一定參考價(jià)值。

姜懿祥等[7]對早期腦梗死病灶內(nèi)主要代謝物變化與相應(yīng)區(qū)域ADC值之間關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)亞急性期腦梗死病灶中心和邊緣與對側(cè)病灶鏡像區(qū)正常腦組織比較，NAA峰呈逐漸升高趨勢，乳酸峰呈逐漸減低趨勢。病灶A(yù)DC值由中心向邊緣呈逐漸升高的趨勢，病灶邊緣ADC值大部分高于正常值下限，但仍較對側(cè)正常腦組織略低。Wang等[8]探討MRS在評估腦卒中后認(rèn)知功能障礙及其治療效果中的應(yīng)用價(jià)值，觀察到卒中后認(rèn)知功能障礙組雙側(cè)海馬NAA/Cr低于卒中后無認(rèn)知障礙組和健康對照組，而Cho/Cr較高。治療后，認(rèn)知障礙組和卒中對照組患者均出現(xiàn)NAA/Cr升高和Cho/Cr降低，表明MRS可評估腦卒中患者的認(rèn)知功能障礙程度，也可有效識別認(rèn)知障礙的存在，在臨床應(yīng)用中具有一定的意義。另外，張曉鈺等[9]探究腦卒中患者出現(xiàn)肌張力障礙后體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)水平的變化以及兩者之間的相關(guān)性。使用頭顱MRS分析多巴胺、Cho、NAA和乳酸等物質(zhì)，觀察其變化水平，發(fā)現(xiàn)肌張力障礙患者腦部的神經(jīng)遞質(zhì)水平和代謝產(chǎn)物存在失衡，提示與肌張力障礙有一定的相關(guān)性，可為臨床腦卒中患者的治療提供參考。

1.3 帕金森病(Parkinson's disease,PD)

在PD患者中，姿勢不穩(wěn)定、步態(tài)異常、肌張力障礙和營養(yǎng)不良等導(dǎo)致生活質(zhì)量較差。藥物對步態(tài)異常和反復(fù)跌倒的治療效果不佳，康復(fù)干預(yù)是減緩或逆轉(zhuǎn)PD中某些功能障礙方面的替代策略。研究中觀察到一個(gè)患者康復(fù)治療之后改善了相關(guān)癥狀[10]，但是康復(fù)引起改善背后的神經(jīng)生理機(jī)制仍然知之甚少。越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)谷氨酸在神經(jīng)發(fā)生和大腦重塑中的關(guān)鍵作用。Delli Pizzi等[11]對患有頻繁跌倒和軸性肌張力障礙的PD患者在康復(fù)治療前后進(jìn)行1H-MRS檢查，發(fā)現(xiàn)在康復(fù)后癥狀好轉(zhuǎn)的患者中，與基線水平相比，基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的谷氨酸水平更高，考慮感覺運(yùn)動康復(fù)方案可能通過刺激基底神經(jīng)節(jié)中的谷氨酸代謝，進(jìn)而刺激神經(jīng)可塑性過程，為康復(fù)治療對PD功能恢復(fù)機(jī)制的研究提供一定參考。

2 MRS在腫瘤中的應(yīng)用

2.1 前列腺癌

前列腺癌是世界上發(fā)病率最高的男性惡性腫瘤之一[12]。前列腺癌的準(zhǔn)確定位和惡性程度的評估在臨床治療方案的選擇上具有重要參考意義。目前最主要的檢查方式是經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)[13]，而以前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PAS)異常作為選擇患者穿刺的指標(biāo)往往導(dǎo)致穿刺陽性率較低，造成不必要的穿刺，增加患者的痛苦。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢存在一定的取樣誤差并難以克服，約30%～45%病理分級結(jié)果過高或過低[14]，使患者面臨治療方式選擇不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。梅亞軍等[15]利用MRS技術(shù)對44例患者進(jìn)行鑒別診斷，其中20例前列腺癌患者病灶(Cho+Cr)/枸櫞酸鹽(citrate,Cit)比值明顯高于良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)患者病灶(Cho+Cr)/Cit比值。酈俊生等[16]和宋志強(qiáng)等[17]通過MRS對前列腺癌和BPH進(jìn)行鑒別診斷，結(jié)果與上述一致，表明MRS技術(shù)可以輔助前列腺疾病的診斷，為我們了解前列腺部位病理變化提供重要的信息，并且對制定早期治療方案有指導(dǎo)價(jià)值。

2.2 腦腫瘤

高級別膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤在腦內(nèi)惡性腫瘤中比較常見，然而部分病變在平掃和增強(qiáng)MRⅠ征象上有重疊，鑒別缺少原發(fā)腫瘤病史的腦單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤和高級別膠質(zhì)瘤比較困難[18]。目前臨床上在腫瘤的診療中以腫瘤切片的細(xì)胞學(xué)鑒定為主要依據(jù)，這種診斷方式對于直徑小于1 cm的腫瘤或癌前病變診斷準(zhǔn)確性很差，在治療過程中獲取癌變進(jìn)展信息也非常困難。Collet等[19]的研究顯示，膠質(zhì)瘤有特定的代謝特征：Cho升高，NAA下降，Cho/NAA比值明顯升高。鞍上腫瘤靠近大腦的重要部分，明確組織學(xué)對確定手術(shù)方法、判斷預(yù)后和評估可能的術(shù)后并發(fā)癥至關(guān)重要。Faghih Jouibari等[20]研究MRS在鞍上腫瘤診斷中的作用，發(fā)現(xiàn)MRS可能有助于提高鞍上腫瘤術(shù)前診斷的正確率。此外，李泉等[21]應(yīng)用MRS對胼胝體病變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)多體素1H-MRS對胼胝體病變的鑒別診斷有重要的臨床價(jià)值。梁鴻等[22]通過聯(lián)合應(yīng)用MRS和MRⅠ指導(dǎo)復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤的立體定向放射治療，相對于傳統(tǒng)MRⅠ常規(guī)定位，邊緣劑量明顯增加，靶灶平均直徑更小，無進(jìn)展生存期更長，1年生存率更高，而腦水腫發(fā)生情況明顯下降。

3 MRS在其他疾病中的應(yīng)用

3.1 熱射病

1H-MRS對NAA的檢測可能有助于熱射病的嚴(yán)重程度和預(yù)后的評估。熱射病是一種以高熱為特征的潛在危重病癥，而與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常(包括譫妄、癲癇或昏迷)相關(guān)嚴(yán)重高熱的潛在并發(fā)癥包括全身炎癥反應(yīng)綜合征、電解質(zhì)紊亂和彌散性血管內(nèi)凝血，嚴(yán)重時(shí)可威脅生命[23]。Li等[24]應(yīng)用1H-MRS觀察2例熱射病患者小腦結(jié)構(gòu)中的代謝變化，發(fā)現(xiàn)患者的小腦中NAA濃度較低，可能是因?yàn)槠挚弦凹?xì)胞軸突的變性和嚴(yán)重彌散性損傷導(dǎo)致的。1例患者逐漸恢復(fù)，僅有輕度小腦功能障礙，小腦NAA峰最終恢復(fù)正常。NAA濃度可能是評估該疾病嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)。在這項(xiàng)研究中，在發(fā)病后2例患者也檢測到乳酸峰，通過血?dú)夥治鲲@示代謝性酸中毒。

3.2 Duchenne肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy,DMD)

無創(chuàng)性MRⅠ和MRS是用于研究疾病和評估肌肉萎縮癥的潛在方法。在DMD中，肌營養(yǎng)不良蛋白表達(dá)的破壞導(dǎo)致反復(fù)的肌肉損傷和慢性炎癥。mdx小鼠可再現(xiàn)肌營養(yǎng)不良蛋白缺乏癥，并且常規(guī)用于臨床前藥物測試。Heier等[25]使用MRⅠ和MRS技術(shù)監(jiān)測mdx小鼠的肌肉損傷狀況。為了確定mdx小鼠與健康小鼠中的代謝狀態(tài)，使用31P-MRS檢測小鼠中磷酸鹽代謝物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6周齡mdx小鼠腿部的磷酸鹽代謝物水平顯示出與野生小鼠有差異，并通過對磷酸肌酸的干預(yù)成功改善小鼠的運(yùn)動功能。

3.3 多系統(tǒng)萎縮

多系統(tǒng)萎縮常常表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能不全并發(fā)帕金森病樣表現(xiàn)或共濟(jì)失調(diào)，主要累及自主神經(jīng)、錐體外系和小腦，是一組病因未明、散發(fā)的、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[26]。向小爽等[27]為探究多系統(tǒng)萎縮患者發(fā)病與相關(guān)部位代謝物的關(guān)系，應(yīng)用1H-MRS檢測患者雙側(cè)額葉的代謝情況。對篩選的患者和對照組行1H-MRS檢查，包括雙側(cè)額葉區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr和mⅠ/Cr的測定。發(fā)現(xiàn)并發(fā)認(rèn)知障礙的多系統(tǒng)萎縮患者雙側(cè)額葉NAA/Cr值低于認(rèn)知正常的多系統(tǒng)萎縮患者和正常對照組，并發(fā)認(rèn)知障礙的多系統(tǒng)萎縮患者和不并發(fā)認(rèn)知障礙的多系統(tǒng)萎縮患者右側(cè)額葉mⅠ/Cr高于正常對照組，3組間雙側(cè)額葉Cho/Cr未發(fā)現(xiàn)有意義的聯(lián)系，提示患者額葉神經(jīng)元的損傷以及膠質(zhì)細(xì)胞的增生與發(fā)病有關(guān)，與之前報(bào)道的多系統(tǒng)萎縮相關(guān)病理改變一致。

有研究表明，MRS可以預(yù)測臨床心力衰竭和死亡[28]，還被應(yīng)用于兒童膽紅素腦病[29]、腦膿腫[30]、癲癇[31]、腦血管瘤[32]、腦性癱瘓[33]和阿爾茨海默病[34]等疾病的研究和輔助治療中，Ross[35]還討論了MRS在臨床藥物研究中的應(yīng)用情況。

Heier等[25]在研究中發(fā)現(xiàn)，MRS測量結(jié)果相當(dāng)穩(wěn)定，即使實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量較少也可以提供可信度較高的測量結(jié)果。因此，MRS可以通過減少檢測所需的動物數(shù)量，對疾病進(jìn)行縱向非侵入性檢測等優(yōu)勢來優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。

4 MRS的局限性與展望

MRS技術(shù)的局限性有以下幾點(diǎn)：①待測化合物的結(jié)構(gòu)必須已知才能正確定量；②無法區(qū)分結(jié)構(gòu)非常接近的類似物，定量峰必須與其他峰完全分離，才能準(zhǔn)確定量；③不適用于濃度極低的樣品，靈敏度不高；④MRS技術(shù)的實(shí)施大大增加MRⅠ檢查的持續(xù)時(shí)間，給工作組織和安全問題帶來新的挑戰(zhàn)。

因此，掃描協(xié)議應(yīng)適合于個(gè)體情況，以避免不必要的掃描，同時(shí)臨床醫(yī)生可最大化地獲得解剖學(xué)和功能性信息量，預(yù)計(jì)更高場強(qiáng)磁體的出現(xiàn)將改善檢查時(shí)間和信息獲取量；MRS對較小的病灶診斷仍有一定困難；有些部位例如腦組織在發(fā)育過程中MRS代謝物參數(shù)是隨年齡而變化的，縮小研究對象的年齡段并擴(kuò)大樣本量十分必要。

MRS作為一種可重復(fù)、無創(chuàng)性成像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于各種代謝相關(guān)疾病的研究中，可監(jiān)測疾病進(jìn)展并對治療或生活方式進(jìn)行干預(yù)，可觀察活體某一特定區(qū)域代謝情況，彌補(bǔ)傳統(tǒng)MRⅠ的不足，對疾病診斷、功能預(yù)后和手術(shù)方案具有指導(dǎo)價(jià)值。

相信隨著先進(jìn)勻場算法、多通道檢測線圈、超極化核和更高磁場強(qiáng)度掃描等技術(shù)的不斷發(fā)展將進(jìn)一步提高M(jìn)RS在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。