丙酸血癥同胞2例診斷及誤診分析

吉學(xué)元*

（文山州人民醫(yī)院兒科，云南 文山 663099）

1 病例報(bào)告

1.1 例1：患兒女，11個(gè)月，因半個(gè)月內(nèi)反復(fù)抽搐5次于2012年10月第1次入院，入院查體：T 37.4 ℃，P 116次/分，R 28次/分，神志、精神狀態(tài)、心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。入院后血常規(guī)、肝腎功能、血?dú)夥治?、頭顱CT均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。腦電圖示：局灶性癇樣放電。后予“丙戊酸鈉口服液”抗癲癇治療，住院4 d后無(wú)抽搐出院。當(dāng)年12月份，母親帶患兒“做客”，進(jìn)食了些肉類(lèi)后因“嘔吐1 d，昏迷半天”第2次入院，入院查體：體溫不升，P 156次/分，R 56次/分，血壓50/35 mm Hg，深昏迷狀，重度脫水征，全身皮膚干燥、彈性差、眼眶凹陷、口唇干燥、舌津液少，顏面、口唇蒼白，頸無(wú)抵抗，雙肺呼吸音粗，無(wú)干濕啰音，心音低鈍，未聞及心臟雜音，腹軟，肝脾未觸及腫大，四肢松軟，肢端涼，入院隨機(jī)血糖24 mmol/L，血常規(guī)示：WBC 26.2×109/L，N% 69.3%，L% 26%，Hb 122 g/L，PLT 430×109/L；尿分析示：酮體++++，動(dòng)脈血?dú)夥治鍪荆憾趸冀Y(jié)合力4.6 mmol/L，碳酸氫根4.1 mmol/L，pH 7.04，葡萄糖21.9 mmol/L；血生化檢查肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶無(wú)明顯異常，二氧化碳結(jié)合力3.3 mmol/L，靜脈血糖18.65 mmol/L，頭顱CT示：雙側(cè)腦室旁腦白質(zhì)淺淡低密度影，頭顱MRI示：雙側(cè)小腦、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室片白質(zhì)區(qū)多發(fā)異常信號(hào)影，腦電圖無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。糖尿病相關(guān)檢查C肽、糖尿病自身抗體、胰島細(xì)胞功能檢查無(wú)明顯異常。入院后積極擴(kuò)容、補(bǔ)液、降糖、糾酸“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”抗感染等治療，患兒入院6 h后血糖控制在7～9.3 mmol/L，神志轉(zhuǎn)清，無(wú)再次嘔吐，入院第2日患兒精神可，吃奶明顯增多，尿量1000 mL/d左右，餐前血糖波動(dòng)在7.8～11 mmol/L，餐后血糖6 mmol/L左右，復(fù)查血常規(guī)示：WBC 9.98×109/L，N% 86.6%，L% 10.2%，Hb 103 g/L，PLT 297×109/L；后患兒病情逐日好轉(zhuǎn)，住院1周后尿酮已陰性，家長(zhǎng)辦理出院，出院后繼續(xù)“丙戊酸鈉口服液”口服抗癲癇治療，出院當(dāng)天下午昆明金域檢驗(yàn)血串聯(lián)質(zhì)譜回報(bào)示：檢測(cè)結(jié)果示：丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高，伴游離肉堿降低，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥，留尿進(jìn)行有機(jī)酸綜合分析后診斷為：丙酸血癥。其父母共同完善串聯(lián)質(zhì)譜檢查，患兒父親檢出多種氨基酸缺乏，囑低蛋白飲食并到上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診治。但因家庭原因，家長(zhǎng)未遵醫(yī)囑執(zhí)行。2013年6月患兒因咳嗽5 d、氣促半天第3次入院，入院后查體：T 36.7 ℃，P 147次/分，R 38次/分，精神差，口唇蒼白，呼吸深大，雙肺聞及散在痰鳴音及少許干啰音，入院隨機(jī)血糖5.7 mmol/L，血?dú)夥治鍪荆簆H 7.17，碳酸氫根5.5 mmol/L，剩余堿-20.7 mmol/L，入院后予吸氧、糾酸、抗感染等治療，入院第2天患兒出現(xiàn)多次抽搐，后逐漸轉(zhuǎn)入昏迷狀態(tài)，血糖最高至18.3 mmol/L，血壓最高至110/60 mm Hg，伴電解質(zhì)紊亂，經(jīng)積極降糖、調(diào)整補(bǔ)液、抗感染等治療，患兒酸中毒表現(xiàn)難以完全糾正，且出現(xiàn)嘔吐咖啡渣樣物、呼吸不規(guī)則、深昏迷等表現(xiàn)，入院第3天家長(zhǎng)簽字放棄治療出院后患兒死亡。

1.2 例2：患兒男，為例1小弟，6個(gè)月，因半天來(lái)抽搐2次于2014年12月入院，入院查體：T 37.9 ℃，P 152次/分，R 48次/分，神志清楚，精神稍差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，咽充血，頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，入院后血糖、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、頭顱CT、腦電圖均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，血串聯(lián)質(zhì)譜示：丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值顯著升高，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥，鑒于患兒胞姐已明確診斷為丙酸血癥及患兒病情穩(wěn)定，建議減少蛋白攝入，補(bǔ)充維生素B12，定期隨訪。完善尿液有機(jī)酸綜合分析并請(qǐng)省級(jí)專(zhuān)家會(huì)診后診斷為：丙酸血癥，建議停止魚(yú)、蛋、肉、奶包括母乳在內(nèi)的天然蛋白攝入，建議特殊奶粉（不含支鏈氨基酸奶粉）與部分母乳或奶粉按2∶1比例混合食用，蛋白攝入量2～2.5 g/（kg·d），補(bǔ)充生物素10～20 mg/d，糾正酸中毒，糾正高血氨等代謝紊亂，保證足夠的水分和熱卡，左卡尼汀1～2 g/d治療。患兒出院后家長(zhǎng)自行草藥治療（具體不詳）抽搐仍時(shí)有反復(fù)，持續(xù)一段時(shí)間后近7個(gè)月無(wú)再次抽搐。2016年4月，家長(zhǎng)帶患兒“做客”過(guò)程中部分親戚給患兒喂了些魚(yú)、蛋類(lèi)后，第2天即因“嘔吐、精神萎靡”第2次入院治療。入院查體：T 36.2 ℃，P 136次/分，R 38次/分，血壓76/40 mm Hg，精神萎靡、重度脫水征，全身皮膚干燥、彈性差、眼眶明顯凹陷、口唇干燥、無(wú)舌津液，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射遲鈍，咽充血，雙肺呼吸音粗，四肢松軟，雙膝反射、雙下肢病理征均未引出，心腹查體無(wú)異常。入院后血?dú)夥治鍪荆簆H 7.48，PCO216 mm Hg，葡萄糖4.5 mmol/L，乳酸2.6 mmol/L，碳酸氫根12.4 mmol/L，剩余堿-10.1 mmol/L，降鈣素原0.05 ng/mL，血脂示：膽固醇、三酰甘油輕度升高，血常規(guī)示：WBC 2.35×109/L，N% 20.1%，L% 74.4%，Hb 83.8 g/L，PLT 156×109/L；肝功能、腎功能、心肌酶無(wú)異常，入院后積極擴(kuò)容、補(bǔ)液等治療，患兒入院第2天脫水糾正，精神稍好轉(zhuǎn)，入院第6天脫水糾正、復(fù)查血?dú)?、血生化示電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂完全糾正，病情明顯好轉(zhuǎn)出院，出院后家長(zhǎng)遵從上次遠(yuǎn)程專(zhuān)家會(huì)診建議喂養(yǎng)，患兒現(xiàn)無(wú)再次抽搐出現(xiàn)，隨訪智力、體格發(fā)育無(wú)明顯異常。

2 討 論

1961年Cbilds等首先報(bào)道1例嬰兒具有發(fā)作性酮癥酸中毒、蛋白質(zhì)不耐受及血甘氨酸顯著升高，當(dāng)時(shí)命名為“酮性高甘氨酸血癥”，后經(jīng)分析證實(shí)為丙酸血癥。臨床特點(diǎn)是生后早期出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性酮性酸中毒，可伴中性粒細(xì)胞和血小板減少、嚴(yán)重智力低下和神經(jīng)系統(tǒng)異常體征，根據(jù)生物素治療效果可將本病分為生物素有效和無(wú)效兩型[1]。

本病為常染色體隱性遺傳。是丙酸分解代謝過(guò)程中的1種遺傳性缺陷，由于丙酰輔酶A羧化酶缺乏，丙酰輔酶A不能進(jìn)一步代謝，成為丙酸積留體內(nèi)，并大量由尿排出?；颊哐⒛?、腦脊液中丙酸均增多?；颊邔?duì)丙酰輔酶A前體-異亮、甲硫、蘇氨酸以及蛋白質(zhì)產(chǎn)生不耐受。另外，由于大量有機(jī)酸和輔酶A酯直接抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ活性或抑制肝內(nèi)N-乙酰谷氨酸合成，造成排氨障礙，產(chǎn)生高氨血癥，抑制尿素生成。尿中有異常代謝產(chǎn)物，如丙酰甘氨酸、甲基檸檬酸、α羥丙酸、甲基巴豆酸、甲基巴豆酰甘氨酸等。丙酸代謝產(chǎn)物產(chǎn)生長(zhǎng)鏈酮體，故有長(zhǎng)鏈酮尿癥。也可有高氨血癥、低血糖癥等代謝紊亂。即本病由于體內(nèi)大量丙酰輔酶A、丙酸及其代謝產(chǎn)物異常蓄積，導(dǎo)致一系列生化與神經(jīng)系統(tǒng)障礙[2]。據(jù)報(bào)道，本病發(fā)病率根據(jù)人種不同，發(fā)病率在1∶1000～1∶100000[3]。我國(guó)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。由于酶缺陷程度不同，臨床表現(xiàn)差異較大，多數(shù)出生時(shí)正常，后逐漸出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、抽搐、肌張力異常、酮癥或低血糖等表現(xiàn)，起病越早，病情越重，病死率越高[4]。而嬰兒或幼兒開(kāi)始起病者，多表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、肌張力低下、抽搐等，常因感染、饑餓、發(fā)熱、高蛋白飲食等原因誘發(fā)。因該類(lèi)患者臨床表現(xiàn)形式多樣，無(wú)特異性體征或特點(diǎn)，以酮癥酸中毒起病者與糖尿病患者的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果存在重疊、交叉；喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、肌張力異常者與“腦性癱瘓”患者有時(shí)難以鑒別；而因感染誘發(fā)抽搐者往往可能首先考慮“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”，如無(wú)明確家族史，在基層醫(yī)院，因本類(lèi)患者不多，檢查手段及臨床經(jīng)驗(yàn)有限，入院后該類(lèi)患兒往往會(huì)“被糖尿病、被腦癱或被顱內(nèi)感染”。本文同胞2例中，姐姐一開(kāi)始即被診斷為普通“癲癇”患者，予口服“丙戊酸鈉口服液”治療，而該藥可能導(dǎo)致患兒體內(nèi)產(chǎn)生更多酸性代謝產(chǎn)物，加重病情。跟本地處在邊疆、既往未見(jiàn)過(guò)該類(lèi)病例、臨床醫(yī)師知識(shí)面窄有關(guān)，而在弟弟發(fā)病后，因已總結(jié)了一些經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)查閱相關(guān)資料、請(qǐng)省級(jí)醫(yī)院專(zhuān)家會(huì)診等方式，積極幫助家長(zhǎng)調(diào)整患兒飲食、加用生物素等治療，取得了較好療效。近年來(lái)，由于氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用分析有機(jī)酸檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，大大提高了本病的早期診斷率。但因丙酸積聚亦可見(jiàn)于甲基丙二酸代謝缺陷患者，故酶活性測(cè)定才能最終確診。患者白細(xì)胞或培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞丙酰輔酶A羧化酶活性明顯降低，為一般正常人的1%～15%，不能將C14標(biāo)記的丙酸變?yōu)槎趸糩5]。而隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更為先進(jìn)的基因診斷技術(shù)已開(kāi)始應(yīng)用于產(chǎn)前檢測(cè)，本病除了傳統(tǒng)的飲食療法、左旋肉堿促進(jìn)酸性產(chǎn)物代謝、排泄及降血氨藥物的使用外，肝移植也開(kāi)始應(yīng)用于臨床。相信隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、本類(lèi)病例報(bào)道的增多以及臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)深入，今后更多患兒會(huì)得到更早的診斷及合理治療。

總之，本病無(wú)顯著臨床特點(diǎn)，臨床遇到抽搐、喂養(yǎng)困難、肌張力異常、酸中毒表現(xiàn)等患者時(shí)應(yīng)注意排除此類(lèi)患者。隨著診斷技術(shù)的提高，臨床發(fā)現(xiàn)病例年齡必然越來(lái)越小，為患兒的早治療提供了機(jī)會(huì)，預(yù)后可能會(huì)得到根本性改善。而患兒預(yù)后取決于病理分型、診斷早晚與長(zhǎng)期治療三方面，為提高患兒的生存率、生活質(zhì)量，基層醫(yī)院可積極借助引進(jìn)的第三方檢查、診斷及治療技術(shù)，提高本病的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。而隨著發(fā)病機(jī)制及診斷、治療的更深入研究，必將為本病患者提供更多、更有效的治療方法。