德?tīng)柗品ㄔ谂R床藥學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀Δ

任 悅，李丹丹，潘 晨，沈 素

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050)

德?tīng)柗品ㄒ步凶鰧＜艺{(diào)查法，是由美國(guó)蘭德公司(RAND Corporation)于20世紀(jì)50年代創(chuàng)立，由于其匿名、反饋和統(tǒng)計(jì)分析的優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于軍事、教育和科技等方面[1]。隨著德?tīng)柗品ㄔ诠残l(wèi)生和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日趨成熟，其逐漸在臨床醫(yī)學(xué)、護(hù)理學(xué)和流行病學(xué)等學(xué)科中發(fā)揮作用。德?tīng)柗品ㄖ饕糜诨卮鸩贿m合進(jìn)行試驗(yàn)或流行病學(xué)研究方法無(wú)法解決的問(wèn)題，通過(guò)召集所研究問(wèn)題相關(guān)領(lǐng)域的專家，利用問(wèn)卷調(diào)查的方式，從專家處收集、整理并匯總所有意見(jiàn)、建議[2]；經(jīng)過(guò)幾輪函詢與反饋后，專家意見(jiàn)趨于一致，得出統(tǒng)一且可靠的結(jié)論或方案。隨著德?tīng)柗品☉?yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，逐漸衍生出了改良德?tīng)柗品ā⒄叩聽(tīng)柗品ㄒ约皩?shí)時(shí)德?tīng)柗品╗3-5]。本研究通過(guò)介紹德?tīng)柗品ǖ膶?shí)施步驟，簡(jiǎn)述其在臨床藥學(xué)方面的應(yīng)用情況，以了解德?tīng)柗品ㄔ谒帉W(xué)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展現(xiàn)狀。

1 德?tīng)柗品ǖ膶?shí)施步驟

(1)設(shè)立評(píng)估小組：主要工作是擬訂項(xiàng)目評(píng)估主題、構(gòu)建專家小組、編制專家咨詢表和對(duì)專家提出的意見(jiàn)及結(jié)果進(jìn)行一系列的整理統(tǒng)計(jì)分析等。

(2)構(gòu)建專家小組：參與者應(yīng)具備專業(yè)知識(shí)，對(duì)所研究的問(wèn)題有興趣[6]；數(shù)量無(wú)固定標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)多過(guò)少皆有利弊，應(yīng)在人員充足的前提下選擇最少的專家，實(shí)際研究中專家人數(shù)一般為10～30人不等[7-8]。

(3)編制問(wèn)卷：由評(píng)估小組對(duì)所研究問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，根據(jù)檢索結(jié)果設(shè)置問(wèn)卷?xiàng)l目，完成問(wèn)卷所需時(shí)間一般不應(yīng)超過(guò)30 min[9-10]。有研究會(huì)在問(wèn)卷基礎(chǔ)上加入專家信，專家信內(nèi)容包括研究目的、研究進(jìn)度、時(shí)長(zhǎng)、德?tīng)柗品鞒桃约皩＜以谘芯恐械淖饔?，可以幫助專家充分了解研究?jī)?nèi)容，提高專家回應(yīng)的積極性[11]。

(4)分輪咨詢：第1輪函詢提供問(wèn)卷、專家信、背景材料和專家自我評(píng)價(jià)表。第1輪問(wèn)卷常為開(kāi)放式，以定性問(wèn)題為主，專家可以自由表達(dá)觀點(diǎn)。第2輪函詢中，專家首先核實(shí)評(píng)估小組是否正確理解其上一輪的答復(fù)，然后對(duì)問(wèn)卷中的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分或優(yōu)先級(jí)評(píng)定，同時(shí)可以解釋評(píng)分、評(píng)級(jí)的理由，也可以提出不同意見(jiàn)[12]。評(píng)分制度通常采用9分制的李克特量表[13]，也有研究采用其他分值的李克特量表[14]。然后收集第2輪問(wèn)卷答復(fù)，匯總、整理并分析，評(píng)分或評(píng)級(jí)結(jié)果一般包括最大值、最小值、中位數(shù)、四分位數(shù)和四分位數(shù)間距。第3輪函詢內(nèi)容包含經(jīng)過(guò)上一輪完善后的項(xiàng)目條目和評(píng)分情況，評(píng)估小組會(huì)征詢每位專家在看完平均結(jié)果之后是否改變自己的意見(jiàn)。若專家堅(jiān)持不改變意見(jiàn)且其評(píng)分值在四分位數(shù)間距之外時(shí)，專家應(yīng)給出具體的理由。收集第3輪問(wèn)卷答復(fù)，匯總、整理并分析后，根據(jù)這一輪的共識(shí)程度決定是否要進(jìn)行下一輪調(diào)查。達(dá)成共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)由評(píng)估小組在設(shè)計(jì)研究時(shí)確定，問(wèn)卷輪數(shù)取決于分歧和共識(shí)程度。

(5)統(tǒng)計(jì)分析：首先統(tǒng)計(jì)專家的性別、年齡、職務(wù)或職稱以及從事專業(yè)的年限等個(gè)人特征，然后分別從積極系數(shù)、意見(jiàn)集中程度、意見(jiàn)協(xié)調(diào)程度和專家權(quán)威程度4個(gè)方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[15]。

2 德?tīng)柗品ㄅc臨床藥物治療

2.1 制定指南或共識(shí)

德?tīng)柗品ㄔ谂R床藥學(xué)領(lǐng)域的主要功能之一就是用于制定指南或共識(shí)。2019年，日本兒童神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)應(yīng)用德?tīng)柗品ㄖ谱髁顺閯?dòng)障礙藥物治療專家共識(shí)，就抽動(dòng)障礙及合并癥藥物治療達(dá)成了一致[16]。該共識(shí)強(qiáng)調(diào)阿立哌唑和利培酮分別是抽動(dòng)障礙的一線和二線藥物，氟伏沙明是共病強(qiáng)迫癥的一線藥物，托莫西汀是共病注意力缺陷/多動(dòng)障礙的一線藥物。該文章闡明了當(dāng)前日本抽動(dòng)障礙的藥物治療現(xiàn)狀，可以幫助臨床醫(yī)師正確選擇治療藥物，改善抽動(dòng)障礙的藥物治療結(jié)局。肺結(jié)節(jié)病的藥物治療缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有研究利用德?tīng)柗品▽?duì)其藥物治療達(dá)成了共識(shí)[17]。該共識(shí)建議，將口服皮質(zhì)類固醇作為肺結(jié)節(jié)病的初始治療方案，不推薦同時(shí)使用吸入和口服皮質(zhì)類固醇；潑尼松日劑量增至40 mg后，療效不會(huì)再提高；潑尼松的最佳維持日劑量為10 mg；甲氨蝶呤可作為治療肺結(jié)節(jié)病首選的二線藥物。但該研究?jī)H結(jié)合了結(jié)節(jié)病專家的意見(jiàn)，缺乏數(shù)據(jù)支持，仍需進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。

2.2 補(bǔ)充藥品說(shuō)明書空缺

在臨床治療中，德?tīng)柗品梢詭椭a(bǔ)充藥品說(shuō)明書的空缺，解決由于某些藥品說(shuō)明書過(guò)于簡(jiǎn)單而在使用中遇到的問(wèn)題。倍他司汀是歐洲治療梅尼埃病(Ménière’s disease，MD)的常用藥物[18]，藥理機(jī)制表明其可以改善MD和前庭眩暈，但是藥品說(shuō)明書中對(duì)于用法與用量的描述過(guò)于簡(jiǎn)單。有研究召集78名前庭病專家，根據(jù)臨床實(shí)踐和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)完善了倍他司汀的適應(yīng)證、用法與用量[19]。研究結(jié)果顯示，倍他司汀可以作為眩暈發(fā)作期間的首選藥物，但在MD急性發(fā)作期和Tumarkin耳石危象時(shí)必須與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用；用量應(yīng)隨病情而調(diào)整，推薦日劑量為32～48 mg；治療時(shí)間根據(jù)患者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的耳石危象次數(shù)調(diào)整，一般為3～6個(gè)月。面對(duì)同樣情況的還有口服曲前列環(huán)素治療肺動(dòng)脈高壓，有研究采用改良德?tīng)柗品ǐ@得了更詳細(xì)的用藥方案[20]。專家建議，口服曲前列環(huán)素應(yīng)與其他肺動(dòng)脈高壓特異性療法聯(lián)合應(yīng)用，1日給藥3次，起始劑量為0.125或0.25 mg，劑量增長(zhǎng)幅度為0.125 mg，治療3、6和12個(gè)月后的目標(biāo)劑量分別為4、6和8 mg；每年都要重新評(píng)估療效與劑量，治療須保證連續(xù)，若發(fā)生中斷，應(yīng)再?gòu)牡蛣┝块_(kāi)始快速恢復(fù)劑量。

2.3 檢驗(yàn)指南時(shí)效性

德?tīng)柗品ㄒ部捎糜跈z驗(yàn)指南的時(shí)效性，尤其當(dāng)指南推薦落后于臨床時(shí)。例如，在對(duì)糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的一項(xiàng)德?tīng)柗蒲芯恐?，專家一致認(rèn)為DME的臨床指南和治療方案需要進(jìn)行更新[21]。該研究建議將玻璃體內(nèi)地塞米松(intravitreal dexamethasone，IV-DEX)植入劑作為假性晶狀體、玻璃體切除術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)候選者以及有心血管事件病史患者的DME一線治療，該治療方法可在減少就診次數(shù)的同時(shí)提高患者治療依從性。此外，對(duì)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療反應(yīng)不佳的患者，最多3次抗炎注射治療后就應(yīng)切換為IV-DEX植入劑。

3 德?tīng)柗品ㄅc監(jiān)測(cè)藥品不良事件(adverse drug event，ADE)

自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)最早用于發(fā)現(xiàn)藥物新的、嚴(yán)重的、發(fā)生頻率高或由藥物相互作用引起的ADE的工具[22]。但是，自發(fā)報(bào)告的質(zhì)量往往參差不齊，缺乏工具評(píng)估自發(fā)報(bào)告的質(zhì)量。有研究利用德?tīng)柗品?gòu)建了一項(xiàng)用于評(píng)估中國(guó)ADE自發(fā)報(bào)告質(zhì)量的工具[23]。該質(zhì)量評(píng)估工具共包括6個(gè)一級(jí)指標(biāo)(真實(shí)性、重復(fù)性、監(jiān)管、完整性、警戒級(jí)別和報(bào)告時(shí)間范圍)、18個(gè)二級(jí)指標(biāo)和115個(gè)三級(jí)指標(biāo)，后期的模型測(cè)試證實(shí)了該工具的可靠性。

近年來(lái)，在自發(fā)報(bào)告的基礎(chǔ)上，部分醫(yī)院開(kāi)始嘗試應(yīng)用主動(dòng)監(jiān)測(cè)的方法，如全面觸發(fā)工具。由于老年患者生理功能改變以及用藥情況復(fù)雜等原因，更容易發(fā)生ADE，有研究開(kāi)發(fā)了一種觸發(fā)工具來(lái)識(shí)別老年患者的ADE[24]。該研究運(yùn)用德?tīng)柗品ǎx擇12名醫(yī)藥領(lǐng)域的專家，從觸發(fā)證據(jù)強(qiáng)度、對(duì)多發(fā)慢性病患者的適用性和臨床應(yīng)用可行性3個(gè)方面評(píng)分，最終確定了5個(gè)模塊(護(hù)理模塊、解毒治療、藥物濃度、異常實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)值和急診模塊)，包括了檢測(cè)老年多發(fā)病患者ADE最實(shí)用的指標(biāo)，但仍需臨床實(shí)踐驗(yàn)證其適用性和有效性。兒童患者面臨相似的用藥情況，ADE威脅著兒童患者的用藥安全。有研究利用德?tīng)柗品ㄩ_(kāi)發(fā)出由6個(gè)模塊、29個(gè)觸發(fā)器組成的觸發(fā)工具，可以幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)測(cè)量和分析住院患兒中發(fā)生的ADE，提高患兒的用藥安全性[25]。

無(wú)論是自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)還是觸發(fā)工具，多數(shù)都適用于住院患者。由于門診患者受到電子病歷數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)和藥物應(yīng)用數(shù)據(jù)缺失等限制，ADE通常難以及時(shí)被發(fā)現(xiàn)。因此，有研究針對(duì)門診的特點(diǎn)創(chuàng)建了一套門診ADE觸發(fā)工具，并利用德?tīng)柗品▽?duì)其中19個(gè)觸發(fā)器的實(shí)用性、邏輯性進(jìn)行評(píng)價(jià)和改進(jìn)，最終對(duì)6個(gè)觸發(fā)器達(dá)成共識(shí)。這些觸發(fā)器主要檢測(cè)由以下藥物或藥物類別引起的ADE：骨髓毒素、升鉀藥物、降鉀藥物、影響肌酐藥物、華法林和鎮(zhèn)靜催眠藥[26]。

4 德?tīng)柗品ㄅc藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

在目前衛(wèi)生資源有限的情況下，對(duì)醫(yī)藥資源的成本-效益、成本-效果進(jìn)行評(píng)定，可以最大化利用資源。對(duì)患者而言，有效而經(jīng)濟(jì)的治療方案是最理想的方案。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，為了獲取專家意見(jiàn)和共識(shí)，最常見(jiàn)的方法就是德?tīng)柗品?、改良德?tīng)柗品ā?/p>

對(duì)于進(jìn)行急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征誘導(dǎo)化療的患者，泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染的效果優(yōu)于氟康唑或伊曲康唑(標(biāo)準(zhǔn)唑類藥物)。對(duì)預(yù)防性使用泊沙康唑與標(biāo)準(zhǔn)唑類藥物的成本-效益比較的結(jié)果顯示，泊沙康唑的成本低于標(biāo)準(zhǔn)唑類藥物，更具成本-效益優(yōu)勢(shì)[27]。有研究運(yùn)用德?tīng)柗品ㄖ匦略u(píng)估了口服咪達(dá)唑侖與地西泮直腸給藥治療兒童長(zhǎng)期癲癇(癲癇持續(xù)時(shí)間≥5 min)的成本-效益，結(jié)果顯示，雖然與地西泮直腸給藥相比，口服咪達(dá)唑侖的藥物成本更高，但是后者具有更高的醫(yī)療設(shè)施相關(guān)成本[28]。因此，總體而言，在治療兒童持續(xù)時(shí)間>5 min甚至10 min的強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作時(shí)，口服咪達(dá)唑侖的成本顯著低于直腸給予地西泮治療。

5 總結(jié)

綜上所述，德?tīng)柗品ㄔ谒帉W(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用起步較晚，起初主要作用是制定和修訂藥學(xué)類法律法規(guī)[29]。目前，德?tīng)柗品ū挥糜谥贫ㄖ改瞎沧R(shí)、補(bǔ)充藥品說(shuō)明書和檢查指南時(shí)效性，同時(shí)也用于藥品上市前后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)醫(yī)院藥事管理工作[30-31]。不同于基礎(chǔ)或臨床研究，德?tīng)柗品ǜ啻淼氖桥R床經(jīng)驗(yàn)和真實(shí)世界的情況。因此，現(xiàn)在其更多被用于制定專家共識(shí)、制作監(jiān)測(cè)ADE工具以及衡量不同治療方案的成本-效益，為患者提供更安全、有效和經(jīng)濟(jì)的用藥方案。隨著德?tīng)柗品ㄔ谂R床藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的逐漸深入，其可能成為連接藥學(xué)與臨床的紐帶，也會(huì)派生出更適合藥學(xué)研究的新型德?tīng)柗品?，滿足更多不同藥學(xué)工作研究的需要，使預(yù)測(cè)、研究成果的精度進(jìn)一步提高，在醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)尤其是藥學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮作用。