皮膚Rosai-Dorfman病的研究進展

張瑩 陳浩 孫建方

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院病理科，南京210042

Rosai-Dorfman 病（rosai-dorfman disease，RDD）由Rosai和Dorfman 于1969年首次報道，并命名為竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)?。?］。RDD 好發(fā)于兒童及青少年男性，以白色人種最常見。臨床主要表現(xiàn)為雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，約43%的RDD 可伴有淋巴結(jié)外受累，其中皮膚是最常見的淋巴結(jié)外受累器官，約占RDD 患者的11%［2］。僅有皮膚損害而無淋巴結(jié)及系統(tǒng)受累的RDD 稱為皮膚Rosai-Dorfman 病（CRDD），僅占RDD患者的3%［3］。因CRDD僅累及皮膚，人口學(xué)特征與系統(tǒng)性RDD 不同，預(yù)后較好，2016年組織細(xì)胞疾病分類中已將其從RDD 中單獨分出［4］。CRDD 相對少見，有時臨床表現(xiàn)和（或）組織學(xué)改變不典型，容易誤診或漏診，為此，本文概述了CRDD 的病因與發(fā)病機制、臨床和組織病理及皮膚鏡表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷以及治療與預(yù)后等方面的研究進展。

一、病因和發(fā)病機制

目前CRDD 的病因及發(fā)病機制尚不明確，可能與病原體感染和免疫功能紊亂引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活及細(xì)胞因子參與的炎癥級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

1.病原體感染：CRDD 患者皮損組織病理常見組織細(xì)胞和多種炎癥細(xì)胞浸潤，浸潤細(xì)胞為多克隆性，提示CRDD可能與病原體感染有關(guān)。Pitamber 和Grayson［5］報道5 例CRDD患者，血清學(xué)檢查顯示，2例既往存在人皰疹病毒6型（HHV6）及EB 病毒感染的證據(jù)，1 例伴有HIV 感染。Ortonne 等［6］報道3 例CRDD 患者，皮損組織培養(yǎng)顯示，HHV6 感染，但皮損PCR 陰性。因此，病原體在CRDD 中偶然存在，還是在疾病發(fā)展過程中起一定作用，尚不明確。

2.免疫功能紊亂：CRDD 患者可伴有自身免疫性溶血性貧血［7］、克羅恩?。?］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［9］、葡萄膜炎［9-10］、甲狀腺功能減退［10］等自身免疫性疾病及HIV感染［5，11-13］、淋巴造血腫瘤［14-15］等疾病，提示免疫功能紊亂可能在CRDD的發(fā)病中起作用。值得注意的是，幾乎所有報道RDD 合并HIV感染的病例均為CRDD［5，11-13］，表明CRDD的發(fā)生可能與HIV感染或其引起的免疫功能缺陷密切相關(guān)。近年來，關(guān)于CRDD 與IgG4 相關(guān)性疾病關(guān)系的研究逐漸增多。Kuo 等［16］觀察了12 例CRDD 患者的組織病理，發(fā)現(xiàn)所有患者均有IgG4 和IgG 陽性漿細(xì)胞表達，IgG4/IgG 比率平均為34%，均可見不同程度的間質(zhì)纖維化改變，表明CRDD 可能與IgG4相關(guān)性疾病有關(guān)。

3.RDD細(xì)胞來源與分化：Paulli等［17］研究發(fā)現(xiàn)，RDD的組織細(xì)胞與單核細(xì)胞表達相同的抗原如CD11c、CD14 和CD33，提示RDD 的組織細(xì)胞可能來源于循環(huán)的單核細(xì)胞。Middel等［18］發(fā)現(xiàn)，RDD的組織細(xì)胞陽性表達S100家族成員髓相關(guān)蛋白（MRP）8和14。而MRP8/MRP14陽性細(xì)胞為快速遷移的單核細(xì)胞亞群［19］，正常情況下，隨細(xì)胞分化成熟，MRP8和MRP14表達逐漸丟失，因此認(rèn)為，RDD的組織細(xì)胞為失去分化功能的單核細(xì)胞。

4.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞因子：Cai 等［20］研究表明，單核細(xì)胞表面c-fms與其配體巨噬細(xì)胞集落刺激因子結(jié)合，可通過Ras/Raf/MEK/ERK1/2 和PI3K/Akt 通路，共同激活雷帕霉素靶蛋白1，分泌腫瘤壞死因子（TNF）α、白細(xì)胞介素（IL）1β和IL-6等細(xì)胞因子。Middel等［18］通過原位雜交技術(shù)檢測到RDD細(xì)胞恒定表達c-fms，提示巨噬細(xì)胞集落刺激因子相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在RDD 發(fā)病中起重要作用。RDD 病變中大量組織細(xì)胞浸潤可能與IL-1β 和TNF-α 刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸、促進透明質(zhì)酸與單核細(xì)胞表面CD44結(jié)合以及促進單核細(xì)胞的黏附和滾動有關(guān)。此外，IL-1β 可與CD44 協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達，進一步促進TNF-α、IL-1β 和IL-6 細(xì)胞因子的分泌，形成炎癥級聯(lián)反應(yīng)［20］。

二、臨床表現(xiàn)

CRDD 臨床較為少見，好發(fā)于亞洲人，主要見于中老年女性患者［3］。CRDD 皮損可單發(fā)，也可多發(fā)或泛發(fā)全身，可累及全身任何部位，以面部為主，其次為軀干、四肢。臨床主要表現(xiàn)為黃色或紅棕色簇狀分布的浸潤性丘疹、結(jié)節(jié)，可融合成暗紅色斑塊，亦可表現(xiàn)為環(huán)狀肉芽腫樣、脂膜炎樣、膿皰樣或痤瘡樣皮疹，部分可破潰，多無明顯自覺癥狀。2007年，Kong 等［21］分析了中國25 例CRDD 患者的39 個皮損，根據(jù)皮損表現(xiàn)分為丘疹結(jié)節(jié)型（79.5%）、融合性斑塊型（12.8%）和腫瘤型（7.7%）。Al-Khateeb［3］檢索并分析了截止到2016年報道的578 例CRDD 病例，其中面部受累65 例（11.2%），65例中，亞洲人占74.5%，男女比例為1∶1.5，平均年齡43.5歲，皮損主要位于面頰部和眶周區(qū)域，多數(shù)患者為雙側(cè)多發(fā)無癥狀性紅色結(jié)節(jié)，皮損持續(xù)時間從1 個月到數(shù)十年不等，部分可自行消退。

三、組織病理學(xué)表現(xiàn)

CRDD的組織病理學(xué)顯示，表皮無明顯變化，低倍鏡下真皮全層可見淡染區(qū)和深染區(qū)交替形成的彌漫性或結(jié)節(jié)性病變。高倍鏡下淡染區(qū)為組織細(xì)胞，細(xì)胞體積較大，形狀不規(guī)則，胞質(zhì)豐富，核仁不明顯。部分大的組織細(xì)胞內(nèi)可見數(shù)量不一、形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞現(xiàn)象，稱為伸入運動（emperioplesis）或淋巴細(xì)胞吞噬作用（lymphocytophagocytosis），具有較強的診斷提示意義。深染區(qū)為較多的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。Gameiro等［22］報道CRDD 組織病理學(xué)改變與皮損病程有關(guān)，早期丘疹性皮損可僅表現(xiàn)為真皮淺層灶狀炎癥細(xì)胞浸潤，可伴有血管增生；疾病后期或退行性皮損中，伸入運動現(xiàn)象常不顯著，可見明顯間質(zhì)纖維化改變。但在所有皮損組織中均觀察到附屬器及血管周圍大量成熟漿細(xì)胞呈片狀或灶狀浸潤，可作為重要的診斷線索。免疫組化顯示，組織細(xì)胞CD68 和S100 陽性表達，CD1a 和CD207 不表達，電鏡下無Birbeek顆粒。同時，S100蛋白染色陽性可鑒別組織細(xì)胞與其他炎癥浸潤細(xì)胞，有助于伸入運動的識別，幫助診斷［22］。

2017年，Martinez-Ciarpaglini 等［23］報道在3 例CRDD 組織中可見明顯異形細(xì)胞，表現(xiàn)為胞質(zhì)強嗜酸性或呈泡沫狀，細(xì)胞核大、不規(guī)則，核仁明顯，可見雙核細(xì)胞及散在病理性核分裂象。因此，本病應(yīng)與淋巴瘤、組織細(xì)胞肉瘤相鑒別。但異形細(xì)胞亦陽性表達CD68 和S100 蛋白，也可見伸入運動，有助于鑒別診斷。

四、皮膚鏡與超聲表現(xiàn)

除組織病理和免疫組化可確診CRDD 外，皮膚鏡可對CRDD 的診治評估起輔助作用。Wang 等［24］報道1 例CRDD患者的皮膚鏡表現(xiàn)，紅色的背景上見灶狀黃色結(jié)構(gòu)，同時可見明顯分支血管，在病變周圍較粗，中心變細(xì)，呈錐形，但需與黃色肉芽腫和皮脂腺增生鑒別。張宇等［25］報道1 例CRDD 患者的超聲表現(xiàn)，為皮下等回聲團塊，境界較清，彩色多普勒超聲可見較多點狀及短棒狀動靜脈血流信號，需與海綿狀血管瘤、脂肪纖維瘤鑒別。

五、診斷和鑒別診斷

CRDD 的診斷主要依靠組織病理和免疫組化檢查，需與以下疾病鑒別：

1.朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥（LCH）：組織細(xì)胞胞質(zhì)豐富，嗜酸性；細(xì)胞核大，有核溝，呈腎形、咖啡豆樣；核仁明顯；無吞噬淋巴細(xì)胞現(xiàn)象；組織細(xì)胞親表皮現(xiàn)象明顯。此外，常伴有大量嗜酸性粒細(xì)胞。組織細(xì)胞除表達CD68 和S100外，還表達CD1a和CD207，電鏡下可見Birbeck顆粒。

2.惡性組織細(xì)胞增生癥：本病臨床特點為急性發(fā)熱、肝脾腫大、疼痛性淋巴結(jié)增大，可出現(xiàn)單發(fā)或播散性丘疹及結(jié)節(jié)樣皮膚損害。組織病理可見組織細(xì)胞吞噬現(xiàn)象，但吞噬細(xì)胞數(shù)目少，吞噬物主要為核碎片、核塵及紅細(xì)胞，而不是完整的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，并常見核異形及核分裂象。

3.淋巴瘤：由于CRDD 中可見異形細(xì)胞，部分CRDD 患者可合并淋巴瘤，因此，鑒別患者是單純CRDD或合并淋巴瘤至關(guān)重要。淋巴瘤常表現(xiàn)為彌漫的腫瘤性淋巴細(xì)胞浸潤，細(xì)胞致密一致，核染色質(zhì)多而分散，核異形及核分裂象較多見，但無伸入運動。免疫組化顯示，單一T淋巴細(xì)胞或B 淋巴細(xì)胞的免疫表型，S100 蛋白染色陰性?；蛑嘏棚@示，腫瘤細(xì)胞為單克隆性。

4.反應(yīng)性組織細(xì)胞增生：CRDD 的組織病理學(xué)改變與感染性肉芽腫相似，尤其是皮損早期，炎癥細(xì)胞浸潤較多，血管增生明顯，組織細(xì)胞浸潤少且分布不均，易誤診。CRDD 的表皮常無變化或因擠壓而輕度變?。桓腥拘匀庋磕[性疾病的表皮常呈假上皮瘤樣增生。CRDD中組織細(xì)胞常有伸入運動現(xiàn)象，組織細(xì)胞S100、CD68均陽性；感染性肉芽腫中組織細(xì)胞CD68陽性，但S100陰性，部分病例可找到病原體。

六、治療和預(yù)后

由于CRDD 無淋巴結(jié)和重要臟器受累，部分患者皮損可自行消退或緩解，故多數(shù)病例可臨床隨訪或以保守治療為主。目前的治療方法主要包括手術(shù)切除、局部治療和系統(tǒng)治療。Al-Khateeb［3］觀察65例面部受累的CRDD患者，總治愈率28.6%，其中手術(shù)切除最有效，治愈率達80%，口服、局部外用或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的療效最差，無反應(yīng)率為91.7%，有16.1%的患者皮損自行消退，平均10 個月。對于皮損較大或泛發(fā)的患者，可考慮應(yīng)用系統(tǒng)治療。目前已有口服沙利度胺［26］、甲氨蝶呤［27］、維A酸類藥物［28］治療有效的報道。近期Li等［29］應(yīng)用激光聯(lián)合免疫療法成功治療1例CRDD患者。Sun等［30］報道1例用沙利度胺治療8個月皮損無明顯改善的CRDD 患者，應(yīng)用氨基乙酰丙酸光動力療法（ALA-PDT）治療有效的病例。

七、結(jié)語

CRDD 是一種少見的良性組織細(xì)胞增生性疾病，可能與感染和免疫等多因素參與及多致病因子調(diào)控有關(guān)。CRDD 臨床表現(xiàn)常無特異性，皮膚鏡檢查對診斷有提示意義，確診依賴于組織病理學(xué)及免疫組化檢查，特征性的表現(xiàn)為真皮內(nèi)大量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，可見組織細(xì)胞內(nèi)吞噬完整淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞現(xiàn)象。因CRDD 無系統(tǒng)受累，預(yù)后較好，部分患者皮損可自行消退，治療以隨訪觀察或保守治療為主。