從“固本清源”的角度淺探非小細胞肺癌的治療

孫哲，王思斯，陳明，曹洋

1.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405

肺癌是目前全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，患者總的5年生存率僅有18%[1-3]，且其發(fā)病率仍呈持續(xù)上升的趨勢。其中非小細胞肺癌約占80%，而且絕大多數(shù)非小細胞肺癌患者在確診時已為晚期，失去了手術時機，如不治療中位生存期僅4～5個月[4]。隨著中西醫(yī)結合的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥治療肺癌獨特的優(yōu)勢也越來越受到肯定?！疤摗?，“毒”，“痰”，“瘀”是肺癌發(fā)生發(fā)展的基本病機。所以在“治病求本”、“扶正祛邪”的基礎上探討以“固本清源”為則治療肺癌，既是對傳統(tǒng)中醫(yī)基礎理論的繼承，又是與現(xiàn)代醫(yī)學治療腫瘤的科研成果相結合，還為中醫(yī)藥在肺癌的防治過程中提供了理論依據(jù)。

1 “固本清源”的理論淵源

“固本清源”的哲學理論淵源頗久，先前歷代君王均把“固本”、“清源”作為治國良策，有《三國志·吳志·陸瑁傳》中提及“至于中夏鼎沸，九域盤亙之時，率須深根固本，愛力惜費。”此處“固本”則是使根基牢固的意思。《晉書·武帝紀》記載“思與天下式明王度，正本清源?！贝颂帯扒逶础币庵盖謇碓搭^。至唐代，魏徵曰“求木之長者，必固其根本；欲茂之遠者，必浚其泉源”?！吨G太宗十思疏》意指穩(wěn)固樹的根部才能使其茁壯生長，疏通泉水的源頭，才使其源遠流長。固本清源之中蘊含的深刻的哲學道理和思想原則，恰好與中醫(yī)學中的“治病求本”、“扶正祛邪”等理論法則相符。因為大多數(shù)病邪都有源可循，從根本上祛除邪氣，增強正氣，方能達到“陳莝去而腸胃潔，癥瘕盡而榮衛(wèi)昌”。在臨床上，根據(jù)不同的治療目的，固本清源的用法也迥異，如治未病養(yǎng)生多重在調護體質，或滋陰，或溫陽，或化痰祛瘀；治療疾病則通常根據(jù)辨證論治，如消化系統(tǒng)疾病通常用以健脾益氣，聯(lián)合化濕通腑瀉濁等。隨著中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢越來越受到關注，固本清源又進一步豐富了現(xiàn)在中醫(yī)藥抗腫瘤的理論內容。

2 “固本清源”在中醫(yī)中的思想內涵

固本清源意指穩(wěn)固根本，清理源頭。在傳統(tǒng)醫(yī)學中，“固本”即“扶正固本”，是中醫(yī)藥治療腫瘤的基本治則，實際上就是通過顧護腫瘤患者機體正氣而調節(jié)腫瘤患者內環(huán)境平衡，從而達到防治腫瘤的目的?！饵S帝內經》曰“正氣存內，邪不可干”?！毒霸廊珪分幸惭浴梆B(yǎng)正積自除”。正氣與邪氣相搏，兩者的強弱決定著機體是否發(fā)病及疾病轉歸。所以顧護人體的正氣使機體內環(huán)境不利于腫瘤的發(fā)生、生長和轉移。即所謂的固本為清源提供前提條件，亦稱固本以清源?！扒逶础奔础办钚扒逶础?，也就是說從源頭上祛除腫瘤不同階段已產生的“痰”、“瘀”、“毒”等病理產物，也掃清了致虛的原因。正如《醫(yī)學啟蒙匯編》中提及到“去其所害，氣血自生”，“邪去則正安”。固本以清源，清源以固本，兩者相輔相成密不可分，二者是通過扶正與祛邪而實現(xiàn)的，但又不完全等同于所謂的“補法”加祛邪。“固本”的本質是扶助機體正氣，維持機體陰陽平衡，以增強人體抵制病邪的能力，所以“補之”、“和之”、“調之”、“益之”等治法均為“固本”的范圍。而清源者不單指常規(guī)之清除癌毒的“清熱解毒、化痰祛瘀”，清腸利濕法、軟堅散結法、搜風通絡法等也均屬其列。因此在臨床上我們以固本和清源并重為治則，兼施扶正與祛邪為治法，從而根據(jù)辨證施治使處于不同時期的肺癌患者獲得最大的臨床收益。

3 “固本清源”在臨床治療肺癌中的應用

3.1 從“固本清源”角度分析肺癌臨床治療的理論基礎

肺癌在中醫(yī)古籍中與肺積、息賁、肺癰、肺疽、勞咳等病證相仿。譬如《雜病源流犀燭》言：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰……為血，皆邪正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結成形而有塊”?！峨y經·論五臟積病》曰：“肺之積名曰息賁。久不已。令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！眹t(yī)大師周岱翰教授在臨床實踐的基礎上歸納肺癌病機特點是“本虛標實”，認為其發(fā)病在于瘀、痰、毒相互膠結。多因正氣不足，臟腑陰陽失調，邪毒乘虛入侵，致肺氣郁結，宣發(fā)肅降無權，痰濁瘀血內生使然，而正虛是關鍵。《黃帝內經》云：“邪之所湊，其氣必虛”。《景岳全書·積聚》云：“凡脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病”，可以看出肺癌發(fā)生的根本原因在于正氣不足，因虛而生痰、瘀血和癌毒。肺為“嬌藏”，不耐寒熱，易感邪氣，損耗正氣；肺主氣，通調水道，為水之上源，脾主運化水谷和水濕，為生痰之源，若肺失宣降，水道不通，脾失運化，易生痰飲；腎主水，藏先天之精，為元陽之所在。肺、脾功能失調，津液輸布障礙，致痰瘀互結，日久耗傷腎精，從而正虛邪戀，又加重毒邪內侵，從而正虛與痰、瘀、毒相互影響而發(fā)為本病。由此可以看出正氣虧損則貫穿于整個病程中，尤其是肺癌中晚期最為明顯。早中期患者邪毒正盛，正氣不衰，多見于肺郁痰瘀和脾虛痰濕型，以清源為治則，治宜祛邪消瘤，以祛邪為主，扶正為輔；而晚期患者邪毒得勢囂張，全身虛象盡露，多為陰虛痰熱和氣陰兩虛型者，以固本為治則，治宜扶正培本為主，祛邪為輔，以冀減輕癥狀，帶瘤生存。

目前“固本清源”理論在中醫(yī)藥抗腫瘤的臨床實踐中已經得以廣泛的應用。林洪生教授提出的以固本清源為治則治療非小細胞肺癌的中醫(yī)綜合治療方案經過多中心大樣本的循證醫(yī)學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)能夠明顯提高非小細胞肺癌患者的臨床療效?；颊叩闹形簧嫫诓粌H較單獨西醫(yī)治療延長了3個月[5]，而且患者的術后復發(fā)轉移率也較之下降[6]。

周岱翰教授在臨床實踐中觀察益氣除痰法治療202例非小細胞肺癌患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)益氣除痰法治療的中晚期肺癌患者中位生存期達到9個月，聯(lián)合化療可達到12個月，表明益氣除痰法治療肺癌療效確切，可作為治療肺癌的一種選擇[7-8]。這揭示出益氣除痰法在中晚期肺癌患者生存期、生存質量以及體力情況和免疫功能等方面均有較好的臨床受益，可作為肺癌治療大法[9-11]，這充分體現(xiàn)了“固本清源”理論在中醫(yī)藥中的運用。除此之外，也有一些醫(yī)家認為肺積絕非短期形成，必日久氣、血、痰膠結而成，積塊久聚則耗傷肺脾之氣，耗竭氣血津液，故主張以益氣養(yǎng)陰為治療肺癌中顧護正氣之要[12]。還有醫(yī)家在治療晚期原發(fā)性肺腺癌方面，確立了滋陰生津和益氣溫陽治療原則[13]，創(chuàng)立了健脾益氣、養(yǎng)陰生津的治法[14]，這些均是肺癌治療中的以固本為治則的體現(xiàn)。

總之，臨床治療肺癌，各位醫(yī)家均是從“扶正固本”角度為根本出發(fā)點，由此可見固本在肺癌治療過程中的重要性。然而固本的同時也要兼顧中醫(yī)藥在抗腫瘤中的祛邪作用，即固本培元的同時，兼以“清源”為則，加強具有化痰祛瘀散結等功效的中藥在肺癌治療中的應用與研究。周岱翰教授在健脾益氣治療肺癌的原則上，還佐以化痰祛瘀，如加用魚腥草、瓜蔞、生南星和生半夏等化痰，三棱、莪術和雞血藤等祛瘀[8]。林麗珠教授在健脾治療肺癌的同時，加以抗腫瘤的中草藥，如白花蛇舌草、重樓清熱解毒，貓爪草、半枝蓮解毒散結消腫等。同時還根據(jù)原發(fā)腫瘤不同部位選擇有針對性的用藥，如肺癌常用瓜蔞、浙貝母消腫散結和薏苡仁健脾滲濕等。與此同時還應根據(jù)評估腫瘤進展情況，合理選擇不同形式的中成藥，如患者病情進展較快，可選擇在服用湯藥的同時根據(jù)辨證施治聯(lián)合靜脈滴注的鴉膽子油乳注射液、欖香烯乳注射液、康艾注射液和華蟾素注射液等抗腫瘤中藥針劑中的其中一種；病情相對穩(wěn)定的，可以選擇辨證服用湯劑的基礎上聯(lián)合金龍膠囊、鴉膽子油軟膠囊、安康欣膠囊等其中一種口服抗癌中成藥制劑[9-10]。并且臨床實踐證明，聯(lián)合給藥的臨床獲益大于單一方式的治療模式?？偠灾鶕?jù)祖國醫(yī)學的整體觀念和辨證論治，評估患者的病位、病性、病勢，針對性地制定最佳治療方案，從而達到標本兼治、固本清源，抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移的效果。

3.2 病案舉隅

區(qū)某，男，81歲，2015年4月患者因受涼感冒后出現(xiàn)聲音嘶啞伴咳嗽咳痰，就診于外院行胸部CT提示：左上肺占位，考慮周圍型肺癌并縱膈、肺門淋巴結轉移。相關抗原：CA19-9：44.7U/ml。遂進一步行PET-CT示：1、左側周圍型肺癌，2、雙側鎖骨上區(qū)、雙側肺門及縱膈多發(fā)淋巴結轉移，3、雙側腎實質多發(fā)結節(jié)考慮轉移4、肝臟及腹膜后盆腔左側及右側腹股溝淋巴結腫大考慮轉移。后行穿刺活檢提示：左上肺中分化腺癌，但患者拒絕行基因檢測及化療，并于2015年6月10日自行開始口服靶向藥物?？颂婺峥鼓[瘤治療（每次125 mg，每日3次），7月13日復查CT提示：左上肺肺癌并雙肺門、縱膈、左側鎖骨下、左側腋窩淋巴結多發(fā)轉移。相關抗原CA19-9：118.2U/ml，CA15-3 27.3U/ml?；颊叻冒？颂婺嶂?015年9月，自覺癥狀無明顯變化，遂自行停藥。2015年9月13日至我院就診，癥見：偶咳嗽咳痰，量少，白色黏痰，不易咳出，聲音嘶啞，偶有飲水嗆咳，無胸悶氣喘，無腹痛腹脹，納眠可，二便調，近期體重平穩(wěn)。舌淡紅，有齒痕，苔黃膩，舌底絡脈迂曲，脈弦滑。KPS評分：70分，據(jù)證診斷為肺積（肺癌?。?，證屬脾虛痰瘀。西醫(yī)診斷：左肺周圍型肺癌伴全身多發(fā)轉移（T2N3M1，IV期）。治以補脾補腎，化痰祛瘀為法。處方：二陳湯加減，方藥：陳皮15 g、法半夏15 g、黨參30 g、麥冬15 g、土鱉蟲15 g、桃仁10 g、女貞子20 g、墨旱蓮15 g、鹽牛膝15 g、鹽菟絲子20 g、地龍10 g、白術15 g、茯苓15 g、桂枝10 g、甘草6 g。共14劑，水煎服，日一劑。9月28日復診，已無飲水嗆咳，少咳少痰，痰色白易于咳出，聲音嘶啞。納一般，眠差，二便調，舌淡紅，苔膩，舌底絡脈迂曲，脈弦。中藥由9月13日方，減麥冬、鹽牛膝、桂枝，加白花蛇舌草15 g，夜交藤15 g，酸棗仁15 g，僵蠶15 g，繼服14劑，水煎服，日一劑。10月8日復診，患者訴無咳嗽咳痰，稍有聲音嘶啞，納眠可，二便調，舌淡紅，苔薄白，脈弦，中藥予以9月28日方減去法半夏、土鱉蟲和桃仁，加上鹽蛇干15 g，補骨脂15 g，木蝴蝶15 g。水煎服，日一劑，共28劑。11月14日復查腫瘤相關抗原：CA19-9：52.43U/ml，CA15-3：31.18U/ml，較前明顯下降。之后根據(jù)病情變化守方加減調理至今，患者現(xiàn)一般情況良好，無明顯特殊不適，多次復查CT病灶均穩(wěn)定，療效評價SD，治療期間患者生活質量高，可正常生活。按：本例為肺癌IV期，鑒于年齡大，平素身體欠佳，拒絕行化療，遂尋求中醫(yī)治療。四診合參，根據(jù)患者的癥狀體征和舌脈，辨證為脾虛痰瘀，該患者由于脾胃虛弱，運化不足，則氣血乏源，正氣虧虛。再則脾氣虛弱而運化不及，內生痰濕，進而痰濕困及脾胃，如此反復形成惡性循環(huán)，導致脾胃虛損，正氣虧損。痰濕內停則影響氣血運行，導致氣滯血瘀，痰瘀互結而積聚于肺中，久則形成腫瘤。治以健脾補腎，化痰祛瘀為法，方以二陳湯加減。用陳皮、黨參、白術、女貞子、墨旱蓮和鹽牛膝等以健脾祛濕，補腎固本，茯苓、法半夏、地龍、桃仁、土鱉蟲和鹽蛇干等以化痰解毒散結，祛瘀通絡，夜交藤、酸棗仁和木蝴蝶均以辨病用藥，根據(jù)癥狀而加減。全方以固本清源為治則，以健脾補腎固護機體正氣為法以固本，化痰祛濕活血祛瘀為法以清源，同時也較好體現(xiàn)帶瘤生存的中醫(yī)藥抗癌治療的特色。

4 固本清源在肺癌基礎研究中的作用

固本清源在肺癌治療中的作用，不僅在臨床實踐中得到證實和運用，在基礎研究中，如在中醫(yī)藥抑制腫瘤增殖促進凋亡的相關機制研究中也得到了具體體現(xiàn)。

臨床研究證實具有化痰祛瘀功效的中藥復方金福安湯（如法夏、浙貝母、山慈菇、桃仁和丹參等）可穩(wěn)定中晚期肺癌患者瘤體，明顯提高患者生活質量，延長患者生存期以及減輕患者放化療的毒副反應從而達到減毒增效的作用[15]，筆者進一步深入探討了其防治肺癌轉移的機制，通過在體外實驗中發(fā)現(xiàn)金福安湯不僅抑制各肺癌細胞系A549、H1299、H1650和H520細胞的增殖、遷移和侵襲，還抑制p120ctn、p120ctn 1A及其絲氨酸288位點的磷酸化，而介導其相關轉錄因子Kaiso的表達水平，在體內實驗中，其抑制Lewis及A549肺癌生長及轉移，探究其機制可能是與抑制p120ctn及其轉錄因子Kaiso的異常表達，進而抑制RhoA和Cdc42的異常表達有關[16-18]。不難看出清源治則治療肺癌在化痰祛瘀法治療肺癌中得到了有效的體現(xiàn)。

據(jù)研究報道扶正中藥抗腫瘤和抑制遠處轉移的可能機制是通過細胞毒性作用抑制腫瘤細胞增殖、調節(jié)原癌基因或抑癌基因、誘導腫瘤細胞分化、抑制染色體端粒酶活性、抑制腫瘤血管生成等誘導腫瘤細胞凋亡和調節(jié)機體免疫功能等[19-22]。除此之外，徐蔚如[23]等通過研究扶正中藥對腫瘤干細胞的生物學行為的影響，發(fā)現(xiàn)自擬扶正祛毒方可明顯抑制4T1細胞系干細胞所致的人工肺轉移，而另一類扶正中藥可明顯抑制MCF-7細胞系腫瘤干細胞所致的抑制成瘤能力。這揭示出扶正類中藥可以調節(jié)腫瘤干細胞生存的微環(huán)境，抑制腫瘤干細胞增殖，達到固本的作用。

中醫(yī)藥對腫瘤細胞的作用，主要表現(xiàn)在對腫瘤細胞生物學行為的調控，涉及到對腫瘤細胞的殺傷作用、誘導腫瘤細胞凋亡以及通過調控Wnt通路、NF-KB等信號轉導通路來抑制和調控腫瘤干細胞生物學行為等[24-26]。說明中藥可以調節(jié)腫瘤細胞的生物學行為，從源頭上抑制腫瘤復發(fā)或轉移，從而達到“清源”的作用。有學者[27]通過研究觀察益氣除痰方可抑制肺癌腫瘤細胞的生長并抑制肺癌的轉移，其抑制腫瘤轉移的機制與其抑制細胞EMT的發(fā)生有關。考慮到其機制是益氣除痰方可能通過多靶點的抑制 GRP78、smad2/3、SRC、MAPK（JNK、P38、ERK）等信號通路來實現(xiàn)對EMT的逆轉作用。也有相關研究[28]發(fā)現(xiàn)益氣除痰方能夠顯著上調bax mRNA、p53 mRNA的表達，同時也能下調bcl-2 mRNA的表達（P＜0.05）。

基于上述研究，應用固本清源不僅可以抑制肺癌的惡性生物學行為，從源頭上抑制肺癌的發(fā)生發(fā)展，而且也調節(jié)機體內環(huán)境的平衡，更深入探討了其抗腫瘤的可能機制，為中醫(yī)藥防治肺癌提供了臨床和科研依據(jù)。