CCL5在椎間盤退行性疾病中的研究進(jìn)展

解飛 鄧蓉蓉 席志鵬 張翔 謝林（通訊作者）

（1南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇 南京 210023）

（2江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江蘇 南京 210028）

椎間盤退行性疾病是骨科的常見病和多發(fā)病，是頸腰腿痛的常見原因[1,2]，但其確切的發(fā)病機制尚不十分明確。近年來，炎性因子在椎間盤退變中的作用受到重視。趨化因子CCL5在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、腫瘤細(xì)胞的遷移等方面具有重要作用，與炎癥密切相關(guān)，因而推測其可能參與了椎間盤退行性變的病理生理機制。本文就趨化因子CCL5與椎間盤退行性疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.CCL5的來源及生物學(xué)特征

趨化因子CCL5是C-C趨化因子家族中的成員，最初被認(rèn)為是一類調(diào)節(jié)活化的T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子［3］，其可以介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的趨化作用，并參與傷口的愈合過程。CCL5主要有CCR1、CCR3、CCR4和CCR5等相應(yīng)受體，CCL5與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮多種生物學(xué)功能。隨著科學(xué)研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明CCL5及其受體對椎間盤退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。

2.CCL5與椎間盤退行性疾病

2.1 CCL5在椎間盤中的表達(dá)

CCL5已經(jīng)被證實在人類椎間盤中表達(dá)。Ahn和Kawaguchi將椎間盤突出患者摘除的椎間盤進(jìn)行CCL5檢測，在摘除的椎間盤中發(fā)現(xiàn)CCL5的表達(dá)。Ahn報道在17%的標(biāo)本中檢測出CCL5的表達(dá)，并認(rèn)為CCL5的水平與體格檢查的結(jié)果以及椎間盤突出的形態(tài)無明顯關(guān)聯(lián)。但Kepler進(jìn)行的研究中，所有標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)CCL5的表達(dá)。Kawaquchi進(jìn)行的研究中還包括一例特發(fā)性脊柱側(cè)彎和一例化膿性椎間盤炎的患者，但由于病例少，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。Ahn和Kawaguchi的研究由于缺少對照組，而不能分析CCL5與椎間盤退變的相關(guān)性。

2.2 CCL5與椎間盤退變程度的相關(guān)性

Kepler在研究中發(fā)現(xiàn)在表現(xiàn)為疼痛的椎間盤疾病中，CCL5的表達(dá)升高，并且與椎間盤退變程度呈正性相關(guān)。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)CCL5的表達(dá)伴隨炎性因子IL-1β水平的提高而增加，而且在體外試驗中IL-1β和TNF-α可以誘導(dǎo)CCL5的表達(dá)。一項對老年腰痛患者的研究中，外周循環(huán)中的CCL5與疼痛程度以及疼痛相關(guān)的功能密切相關(guān)。這項結(jié)果提示CCL5可以作為評估老年腰痛患者的疾病指標(biāo)。另一項研究發(fā)現(xiàn)血漿中CCL5的水平可以作為判斷椎間盤是否退變的指標(biāo)。同時發(fā)現(xiàn)行椎間盤置換的患者較未行椎間盤置換的患者CCL5的水平更高，這項發(fā)現(xiàn)提示CCL5的水平與椎間盤結(jié)構(gòu)與形態(tài)上的改變相關(guān)。

2.3 CCL5及其受體與間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢修復(fù)椎間盤

間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)多種趨化因子受體，與相應(yīng)的趨化因子結(jié)合從而產(chǎn)生遷移。Honczarenko進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)人類間充質(zhì)干細(xì)胞的表面表達(dá)一系列的受體，包括：CCR1,CCR7和CXCR4等。當(dāng)受到CCL5的刺激時，MSCs表面的CCR1受體會激活特定的通道從而產(chǎn)生遷移。Pattappa將MSCs置于退變的椎間盤介質(zhì)中，發(fā)現(xiàn)CCR1和CCR4的mRNA水平升高。另外Kepler［7］對人類纖維環(huán)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)CCR1可能是CCL5的主要受體。

有研究發(fā)現(xiàn)離體培養(yǎng)的髓核組織、纖維環(huán)組織以及退變的椎間盤組織均可以向外周循環(huán)釋放CCL5。Pattappa證實CCL5可以從退變的椎間盤中穿透終板釋放至外周循環(huán)中，且其濃度與椎間盤退變程度有關(guān)。退變椎間盤的培養(yǎng)液對人類間充質(zhì)干細(xì)胞具有趨化作用。將CCL5免疫共沉淀后，這種效應(yīng)明顯減弱。因此認(rèn)為CCL5是介導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向退變椎間盤遷移的關(guān)鍵因子。

3.展望

椎間盤退變始于人生的第二個十年，早于人體內(nèi)其他結(jié)締組織。關(guān)于椎間盤退變的分子機制研究日益增多，退行性級聯(lián)反應(yīng)的分子基礎(chǔ)的特征主要集中在炎癥相關(guān)，趨化因子是一種重要的繼發(fā)性炎癥介質(zhì)， CCL5 及其受體通過各種途徑在椎間盤退行性疾病中發(fā)揮重要作用，其作用機制及應(yīng)用已引起廣泛關(guān)注。

椎間盤分泌炎癥因子如CCL5，可能增強它們與體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)中糖胺聚糖的結(jié)合，也有可能誘導(dǎo)椎間盤源性的干細(xì)胞歸巢，為椎間盤退變的修復(fù)提供可能。在對椎間盤退行性疾病的影響方面，CCL5及其受體已經(jīng)表現(xiàn)出非常廣闊的應(yīng)用前景。因此，隨著對CCL5及其受體的深入研究和發(fā)展，進(jìn)一步研究和探討趨化因子 CCL5 及其受體在疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用機制及在機體中功能，將為人類的椎間盤退變疾病的預(yù)防和治療帶來新的契機。