維生素D及其受體的應(yīng)用與研究進(jìn)展

劉亞坤，胡盼盼，羅善順

維生素D是一種脂溶性的前激素，通過與維生素D受體（VDR）的相互作用，在調(diào)節(jié)生理過程中發(fā)揮著廣泛作用。近年來，維生素D缺乏癥并不少見，且與骨骼疾病和非骨骼并發(fā)癥有關(guān)。在此，我們總結(jié)了維生素D與心血管疾病、糖尿病、癌癥等領(lǐng)域關(guān)聯(lián)的證據(jù)和研究進(jìn)展，以及對未來可行性的展望。

維生素D被肝臟25-羥化酶代謝，再由腎1a-羥化酶轉(zhuǎn)化為其活性形式，1,25二羥基D3或骨化三醇，與VDR在不同組織中發(fā)揮作用[1]。VDR是一種核受體，起轉(zhuǎn)錄因子的作用，大部分活性受配體1,25(OH)2D調(diào)控，VDR廣泛分布于不同細(xì)胞系中，影響多種信號途徑，包括調(diào)節(jié)骨和鈣的穩(wěn)態(tài)、炎癥、細(xì)胞免疫、細(xì)胞周期進(jìn)程和凋亡[2]。維生素D的大部分營養(yǎng)需求（80%～100%）來自皮膚對紫外線的輻射，小部分來自天然含有或維生素D強(qiáng)化劑[3]。據(jù)估計(jì)，維生素D缺乏癥的患病率占總?cè)丝诘?0%～50%，研究發(fā)現(xiàn)在各慢性病之間，維生素D缺乏扮演了重要角色[1]。

1 維生素D與心血管疾病

維生素D的活性代謝物與維生素D受體結(jié)合，調(diào)節(jié)與心血管相關(guān)的基礎(chǔ)過程，包括細(xì)胞增殖和分化、凋亡、氧化應(yīng)激、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、基質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞粘附[4]。維生素D通過增加活性氧和G蛋白RhoA的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體所需的通路從而發(fā)生代謝綜合癥[1]。在一項(xiàng)病例對照研究中（n=240），Roy等指出，嚴(yán)重維生素D缺乏與調(diào)整危險因素后急性心肌梗死的風(fēng)險增加有關(guān)。類似研究結(jié)果被納入了包括18 225名參與者在內(nèi)的衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究中，在10年的隨訪中，維生素D水平正常的參與者患心肌梗死的風(fēng)險約為對照組（低維生素D水平）的一半。此外，對缺乏維生素D小鼠的研究顯示，在服用含維生素D充足的食物6周后，其收縮壓、舒張壓、血漿腎素-血管緊張素活性和尿鈉排泄都有所增加，且維生素D缺乏的小鼠在高脂飲食后增加了動脈粥樣硬化、巨噬細(xì)胞浸潤、脂肪沉積和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活。結(jié)果表明缺乏維生素D可能有助于動脈粥樣硬化形成過程的加速進(jìn)展。流行病學(xué)研究表明維生素D缺乏是腦血管意外（CVA）的獨(dú)立危險因素，可預(yù)測缺血性CVA患者入院時的嚴(yán)重程度和良好的功能結(jié)局[1]。

2 維生素D與糖尿病

更多證據(jù)表明在改善糖尿病風(fēng)險方面，維生素D可能發(fā)揮了直接與間接作用。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3類似物可調(diào)節(jié)糖尿病大鼠模型中的葡萄糖參數(shù)和脂質(zhì)代謝，并與二甲雙胍合用時可提供額外的保護(hù)作用[5]。維生素D影響胰島素敏感性的方法有：①1,25(OH)2D可刺激胰島素受體表達(dá)，影響胰島素敏感性；②1,25(OH)2D可能通過激活過氧化物酶體增殖型激活受體δ（PPAR-δ）來增強(qiáng)胰島素敏感性；③1,25(OH)2D對胰島素敏感性的另一個潛在作用可能是對細(xì)胞外鈣濃度和細(xì)胞膜通量的調(diào)節(jié)作用。此外，1,25(OH)2D可通過抑制泡沫細(xì)胞形成和膽固醇攝取及促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞發(fā)育提供額外的保護(hù)途徑，以對抗由2型糖尿病引起的全身炎癥所介導(dǎo)的β細(xì)胞破壞[6]。

維生素D有關(guān)人類2型糖尿病的證據(jù)幾乎全部來自于觀察性研究，這些研究可能會受到多種因素的干擾，因此，沒有公開試驗(yàn)專門用來測試長期服用維生素D的安全性和有效性，以減少罹患2型糖尿病的風(fēng)險；因此，不能就維生素D在預(yù)防或治療糖尿病方面的作用得出堅(jiān)定的結(jié)論。已有的幾個正在進(jìn)行的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證補(bǔ)充維生素D降低2型糖尿病風(fēng)險，如果這些試驗(yàn)結(jié)果和其他正在進(jìn)行的研究，證實(shí)了維生素D補(bǔ)充劑的利/害比，維生素D可被納入到預(yù)防2型糖尿病的戰(zhàn)略中來[6]。

3 維生素D與癌癥

維生素D通過VDR介導(dǎo)其作用參與了多種生物學(xué)過程，包括調(diào)節(jié)正常組織中的細(xì)胞增殖、分化和凋亡，以及在腫瘤細(xì)胞中的粘附[2]。例如，結(jié)直腸癌（CRC）是在流行病學(xué)和觀察研究中就發(fā)病率和死亡率是與維生素D缺乏最相關(guān)的腫瘤。許多研究表明，骨化三醇通過調(diào)節(jié)基因抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞表達(dá)維生素D受體的增殖，從而促進(jìn)上皮分化以及調(diào)節(jié)基因表達(dá)和抑制原發(fā)性結(jié)腸癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的原核特性。骨化三醇通過作用于癌細(xì)胞，CAFs，免疫細(xì)胞和腸道微生物群對CRC具有潛在保護(hù)作用[7]。此外，在乳腺癌患（BCA）者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了局部維生素D3代謝失調(diào)，這意味著1,25（OH）2D信號的中斷可能以自分泌或旁分泌的方式促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展[8]。

研究結(jié)果表明，VDR多態(tài)性通過影響維生素D代謝，在不同類型癌癥的發(fā)生中起到至關(guān)重要的作用并隨患者的年齡、性別、種族和族裔的不同而不同。VDR基因多態(tài)性也可作為癌癥診斷、發(fā)生、預(yù)后和生存的指標(biāo)。因此，為了建立VDR多態(tài)性與癌癥間的重要聯(lián)系和因果關(guān)系，有必要對更多的隊(duì)列進(jìn)行研究[9]。

4 維生素D與代謝性骨病

代謝性骨病是一種全身性骨骼疾病，其特征是骨組織減少和結(jié)構(gòu)惡化，而維生素D對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的直接作用以及與非骨組織的相互作用，有助于維持轉(zhuǎn)換和骨生長之間的平衡。在生理濃度下，活性維生素D通過RANKL/OPG信號維持正常的骨吸收和形成，然而藥理濃度的活性維生素D抑制骨吸收的速度比骨形成率高，影響骨的質(zhì)量和數(shù)量。維生素D對骨骼健康和鈣代謝的作用減弱，引起骨代謝異常，即使輕微的維生素D缺乏依舊可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨質(zhì)丟失，并且可能導(dǎo)致下降風(fēng)險的增加。作為單一療法，艾地骨化醇，活性維生素D3類似物已顯示增加骨密度和減少椎體骨折的發(fā)生率，與活性維生素D3相比，療效更為顯著[10]。

5 維生素D與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）早期海馬神經(jīng)的損傷，它被認(rèn)為支持早期認(rèn)知衰退，趨同研究支持維生素D可能與AD的病理生理學(xué)和海馬神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的觀點(diǎn)。通過對AD小鼠模型評估，早期研究發(fā)現(xiàn)雌性AD小鼠的膳食維生素D補(bǔ)充僅在癥狀期遞送時減少認(rèn)知下降。后期為了解海馬神經(jīng)發(fā)生影響是否依賴于此階段，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在疾病早期階段給予高維生素D補(bǔ)充時，觀察到工作時記憶和神經(jīng)發(fā)生改善，而正常劑量的維生素D則在后期發(fā)生神經(jīng)改善。此外，還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D改善了患者的工作記憶。但是，更多的臨床前研究需要我們來探索了解維生素D在AD中的性別和時間特異性的作用機(jī)制[11]。

6 維生素D與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種在無酗酒史的人肝臟中脂肪積累過多的疾病（男性＜30 g/d，女性＜20 g/d）。值得注意的是，55%的NAFLD患者處在正常的氨基轉(zhuǎn)移酶水平，表明用肝酶代替NAFLD的研究明顯低估了這種疾病的發(fā)病率[12]。多項(xiàng)體外研究表明，維生素D通過參與p38 MAP激酶和NF-KB經(jīng)典炎癥通路，降低趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，在小鼠和人類脂肪細(xì)胞中表達(dá)抗炎作用。另一研究中，光療法通過增加血清中維生素D的活性形式，減少肝細(xì)胞炎癥和纖維化、改善胰島素抵抗并增加血清脂聯(lián)素，同時降低炎性基因腫瘤壞死因子（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TFG-β）的肝臟表達(dá)。最新數(shù)據(jù)表明，維生素D的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性為低維生素D可能將脂肪組織功能礙與NAFLD進(jìn)展的各個步驟聯(lián)系起來提供了合理的機(jī)制。動物研究進(jìn)一步證實(shí)了這一假設(shè)，通過在小鼠模型中顯示補(bǔ)充維生素D對全身炎癥和NAFLD的有益作用，但這些數(shù)據(jù)迄今還未在人類進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果有待證實(shí)。

7 維生素D與口腔健康

1,25(OH)D/VDR在維持口腔上皮的穩(wěn)態(tài)和口腔免疫功能方面起到重要作用。研究表明維生素D缺乏會增加口腔角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，但無形態(tài)學(xué)或組織學(xué)改變。缺乏維生素D本身并不足以引起癌前轉(zhuǎn)化，但與其他遺傳或環(huán)境因素協(xié)同作用，可能會增加口腔鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險。由于黑色素會影響皮膚分泌維生素D減少，因此黑人比白人更易發(fā)生維生素D缺乏，在一定程度上解釋了黑人口腔鱗狀細(xì)胞癌患病率高于白種人的原因。此外，1,25(OH)D/VDR通路的抗炎、抗菌和免疫調(diào)節(jié)作用，在維持口腔組織的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了作用，從而為細(xì)菌性牙周病的發(fā)生提供了一定保護(hù)。因此，補(bǔ)充生物活性維生素D治療慢性牙周炎的常規(guī)治療可能有有益的效果[2]。

8 維生素D與自閉癥

最新研究發(fā)現(xiàn)自閉癥的發(fā)病率與維生素D缺乏密切相關(guān)。維生素D受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)，且在大腦發(fā)育過程中發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。例如，給患有自閉癥兄弟姐妹的妊娠母親服用高劑量的（5000 IU/d）的維生素D，與未提前服用維生素D的人相比，后代自閉癥的發(fā)病率由20%降低到5%。此外，補(bǔ)充維生素D的耐受性是好的，服用維生素D3 4個月后，與安慰劑組比較，自閉癥兒童的癥狀明顯改善。在自閉癥中，維生素D的重要性也受到了基因研究的支持。最新文章報道，父母和孩子維生素D受體的等位基因與患自閉癥的風(fēng)險顯著相關(guān)，兒童CYP2R1的等位基因也是如此。自閉癥多數(shù)病因不明，維生素D缺乏無疑是一個危險因素。因此，補(bǔ)充維生素D或可有益于自閉癥的治療。

9 結(jié)論與展望

維生素D缺乏癥隨著全球慢性疾病的日益增加不再罕見，它與不良的健康問題有關(guān)。目前證據(jù)表明，維生素D缺乏患者罹患心血管疾病、糖尿病、癌癥等風(fēng)險高于維生素D正常者。但是補(bǔ)充維生素D對改善主要不良心血管等惡性疾病的益處與許多混淆不清的偏見相互矛盾。因此，為探索補(bǔ)充維生素D的益處，以便有助于更多疾病的治療，需要我們?nèi)ピO(shè)計(jì)執(zhí)行更大的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。