風(fēng)濕病患者發(fā)生傳統(tǒng)免疫抑制劑相關(guān)乙肝病毒再激活的認(rèn)識

何林蓉，葛勇鵬，李嗣釗，王國春，盧 昕

（中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

我國是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高流行區(qū)，一般人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）攜帶率為7.18%[1]，風(fēng)濕病患者中有相當(dāng)一部分同時合并慢性HBV 感染，一項研究顯示門診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者HBsAg 攜帶率高達(dá)11.2%[2]。目前沒有完全清除HBV的方法，慢性HBV 感染者及既往暴露者在接受免疫抑制治療后均有乙肝病毒再激活（hepatitis B reactivation，HBR）的風(fēng)險。根據(jù)2015年中國慢性乙型肝炎防治指南，HBR被定義為HBV DNA 升高≥2log10IU/ml，或基線HBV DNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/ml，缺乏基線HBV DNA 者HBV DNA≥20000IU/ml。慢性HBV 感染者在接受免疫抑制治療或腫瘤化療的過程中HBR 發(fā)生率高達(dá)20%～50%[1]，HBR 可發(fā)生在治療的不同時段，短則2 周內(nèi)，長則可到停藥后1年，輕者無癥狀，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡[3]。風(fēng)濕病患者多需長期應(yīng)用免疫抑制劑，HBR是風(fēng)濕科醫(yī)生需要關(guān)注的問題。

1 HBR 的機(jī)制

HBV 感染后，即使HBsAg 已經(jīng)被清除，HBV 基因組仍可長期存在肝組織中。在非活動HBV 感染者中，宿主通過HBV 特異性T 細(xì)胞抑制病毒的復(fù)制[4]，B 細(xì)胞在抗原呈遞及病毒清除方面也有一定作用。免疫抑制劑抑制宿主的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致HBV 逃脫免疫控制，復(fù)制增加。糖皮質(zhì)激素可結(jié)合至HBV 基因組中的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答原件進(jìn)而增進(jìn)HBV DNA 的復(fù)制，細(xì)胞毒性藥物如環(huán)磷酰胺可損傷DNA，激活DNA 修復(fù)，誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞白血病蛋白表達(dá)，而此蛋白和HBV 的復(fù)制相關(guān)[5]。細(xì)胞毒性T 細(xì)胞對HBV的抑制作用部分需要通過TNF-α 介導(dǎo)，故而TNF-α 抑制劑可能通過此途徑促進(jìn)病毒復(fù)制[6]。CD20 單抗清除B 細(xì)胞，影響抗原呈遞及Th1/Th2 平衡，可導(dǎo)致乙肝表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）丟失及病毒復(fù)制增加。

HBR 可分為3 個階段[7]：（1）病毒復(fù)制期。免疫抑制治療開始后HBV DNA 復(fù)制增加，大量肝細(xì)胞被感染，這一階段通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶通常和基線沒有變化。（2）肝細(xì)胞損傷期。停藥后甚至在治療過程中，患者免疫功能恢復(fù)，機(jī)體對HBV 的特性細(xì)胞免疫應(yīng)答被HBV 復(fù)制產(chǎn)生的外源性抗原肽激活，細(xì)胞毒性T 細(xì)胞增殖，介導(dǎo)的免疫反應(yīng)使得大量肝細(xì)胞破壞，臨床導(dǎo)致肝炎、肝衰竭甚至死亡。（3）損傷修復(fù)期。轉(zhuǎn)氨酶及HBV DNA 下降，HBV 血清標(biāo)記物恢復(fù)到基線水平。

2 HBR 風(fēng)險評估及流行病學(xué)

HBR 的風(fēng)險取決于3 個重要的因素：宿主、基線HBV感染狀態(tài)和免疫抑制治療強(qiáng)度。HBsAg 及HBV DNA 陽性是HBR 的重要危險因素，HBsAg 陽性者風(fēng)險是陰性者的33 倍，HBV DNA 陽性者風(fēng)險是陰性者的9.35 倍[8]?；€HBsAb 滴度低、 乙肝核心抗體 （hepatitis B core antibody，HBcAb）滴度高也是HBR 的危險因素[9]，而高滴度的HBsAb 被認(rèn)為具有保護(hù)作用[10]。宿主免疫抑制治療強(qiáng)度對HBR 風(fēng)險也有很大影響，應(yīng)用利妥昔單抗及中大劑量糖皮質(zhì)激素者HBR 高危，應(yīng)用TNF 及其他細(xì)胞因子抑制劑者中危，而應(yīng)用傳統(tǒng)緩解病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）者低危[11]。

近期的一項meta 分析顯示，風(fēng)濕病患者治療過程中HBR 的總體發(fā)生率為1.4%[12]，但目前尚無傳統(tǒng)DMARDs治療下HBR 的具體流行病學(xué)數(shù)據(jù)。一項研究回顧了224例應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs 的患者，其中192例既往HBV 暴露（HBcAb 陽 性，HBsAg 陰 性，HBV DNA 陰 性），32例 慢 性HBV 感染（HBsAg 陽性），平均隨訪13.2月，10例（4.46%）出現(xiàn)HBR[13]。另一項真實世界的研究隨訪了36例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并慢性HBV 感染的患者，傳統(tǒng)DMARDs 治療中36%出現(xiàn)HBR，其中2例單用來氟米特治療，4例聯(lián)合應(yīng)用甲氨喋呤及來氟米特，回歸分析顯示來氟米特是HBR的獨(dú)立危險因素[14]。河北醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的研究觀察了115例應(yīng)用來氟米特的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，治療過程中均出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高，慢性HBV 感染組17例中5例（29.4%）出現(xiàn)HBV 再激活，包括1例肝衰竭死亡[15]。上述研究提示，來氟米特可能是HBV 再激活的危險因素，但需要更大規(guī)模的數(shù)據(jù)支持。柳氮磺胺吡啶和硫酸羥氯喹被認(rèn)為是HBV 感染者相對安全的選擇，但也有發(fā)生HBR 的報道[16]。

3 HBV 感染的篩查

2015年中國慢性乙型肝炎防治指南[1]推薦所有接受免疫抑制劑治療的患者在起始治療前常規(guī)篩查HBsAg、HBcAb 和HBV DNA，亞太指南[17]推薦篩查HBsAg、HBcAb。美國FDA[18]及ACR 指南[19]同樣推薦免疫抑制治療前常規(guī)篩查HBV，然而臨床實際情況并不令人滿意。Jonathan 等[20]問卷調(diào)查了1000 位ACR 會員，應(yīng)答的153人中高達(dá)28%在應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs 前并未篩查HBV 感染。同樣，我國一項問卷調(diào)查顯示，30.5%的醫(yī)生未對門診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行HBV 感染的血清學(xué)化驗，15%僅通過詢問乙肝病史進(jìn)行篩查[2]。HBV 感染者對自身感染的知曉率低，山東的調(diào)研顯示僅35%的育齡婦女在篩查前知曉自身感染[21]，因此詢問肝炎病史并不能取代血清學(xué)篩查。隨著生物制劑的廣泛應(yīng)用以及對其帶來的感染風(fēng)險的認(rèn)識，應(yīng)用生物制劑前篩查HBV 感染已成為臨床醫(yī)生的共識，但也不應(yīng)忽視傳統(tǒng)DMARDs 治療過程中HBV 再激活的風(fēng)險，用藥前注意篩查HBV 感染。

4 HBV 感染者傳統(tǒng)DMARDs 的選擇

2008年美國風(fēng)濕病學(xué)會對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥的推薦[22]中指出，慢性HBV 感染者無論抗病毒與否均不推薦應(yīng)用甲氨喋呤及來氟米特，柳氮磺胺吡啶可在抗病毒的基礎(chǔ)上應(yīng)用，硫酸羥氯喹是唯一被推薦可用于未抗病毒治療患者的傳統(tǒng)DMARD。2015年ACR 更新的指南[19]中指出慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療的前提下應(yīng)用免疫抑制治療是安全的，既往HBV 暴露者治療等同于正常人，需定期監(jiān)測病毒載量。從指南變更可以看出對傳統(tǒng)DMRADs 的應(yīng)用放寬，也就是說在抗病毒保駕的情況下可以應(yīng)用甲氨喋呤或來氟米特。和腫瘤化療患者不同，風(fēng)濕病患者多需長期維持免疫抑制治療，這意味著一旦開始預(yù)防性抗病毒，可能需要終身用藥。

5 傳統(tǒng)DMARDs 治療下預(yù)防性抗病毒的推薦

2005年中國慢性乙肝防治指南提出，對于因其他疾病而接受化療或免疫抑制劑治療的HBsAg 陽性者，即使HBV DNA 陰性和轉(zhuǎn)氨酶正常，也應(yīng)在治療前1 周開始服用拉米夫定。由于拉米夫定1年耐藥率高達(dá)20%，2015年指南[1]進(jìn)行了更新，建議選用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯[23]。同時提出對HBsAg 陰性、HBcAb 陽性者，若應(yīng)用B 細(xì)胞單克隆抗體需預(yù)防性抗病毒。療程方面，建議在加用免疫抑制劑前1 周開始，停藥后繼續(xù)抗病毒至少6個月；若應(yīng)用B 細(xì)胞單克隆抗體，停藥后繼續(xù)治療至少12個月。上述中國指南的建議比較籠統(tǒng)，未結(jié)合具體情況進(jìn)行危險分層，臨床應(yīng)用的時候不免會有很多疑問，例如單用硫酸羥氯喹的非活動性HBsAg 攜帶者是否也需要預(yù)防性抗病毒。

2015年美國胃腸學(xué)會發(fā)布了免疫抑制治療者HBR的預(yù)防指南[11]，結(jié)合患者的HBV 感染狀態(tài)和免疫抑制治療強(qiáng)度2 方面進(jìn)行危險分層。高危組推薦預(yù)防性抗病毒，中危組推薦預(yù)防優(yōu)于定期監(jiān)測，但可結(jié)合患者意愿及經(jīng)濟(jì)水平選擇，低危組不推薦預(yù)防性抗病毒。值得注意的是，高危組包括HBsAg 陽性、經(jīng)中等量（10～20mg 潑尼松）或大劑量激素治療＞4 周的患者，大部分伴內(nèi)臟受累的結(jié)締組織病患者激素用法及療程均符合高危組。低危組包括：①表面抗原陽性、接受傳統(tǒng)免疫抑制劑治療（硫唑嘌呤、甲氨喋呤）；②任何劑量激素＜1 周；③HBsAg（-）/HBcAb（+）、經(jīng)低劑量激素治療＞4 周（＜10mg 潑尼松）。低危組建議至少每3 個月監(jiān)測肝功能 和HBV DNA 載量。根據(jù)美國胃腸學(xué)會的指南，大部分單用傳統(tǒng)DMARDs 治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者均屬于低危組，除非本身的乙型肝炎活動需要治療，均不推薦預(yù)防性抗病毒。

2017年意大利風(fēng)濕及感染學(xué)會發(fā)布了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者HBV 感染的管理指南[24]，推薦非活動性HBV 攜帶者在免疫抑制劑（包括甲氨喋呤、來氟米特）治療前首選拉米夫定預(yù)防性抗病毒，如果基線HBV DNA＞500IU/ml，應(yīng)考慮應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋酯。預(yù)防性用藥應(yīng)在免疫抑制治療前4 周前開始，持續(xù)到停藥后12 個月。既往HBV 暴露者僅在應(yīng)用利妥昔單抗時預(yù)防性抗病毒，而其他生物制劑不推薦預(yù)防性用藥。意大利指南總體原則上和中國指南的推薦相似，藥物的選擇和療程略有差別，相較于美國胃腸學(xué)會指南預(yù)防性抗病毒的指征更寬。根據(jù)中國及意大利指南，應(yīng)用甲氨喋呤或來氟米特的非活動性HBV 攜帶者需要預(yù)防性抗病毒，而根據(jù)美國胃腸學(xué)會指南則不必。2018年印度也發(fā)布了免疫抑制人群HBV 感染的管理指南[25]，對風(fēng)濕病患者生物制劑治療前后HBV 感染的管理做了推薦，但很遺憾針對傳統(tǒng)DMARDs 治療的情況沒有具體建議。