關于我國生物獸藥產業(yè)的發(fā)展問題

萬遂如

（中國畜牧獸醫(yī)學會動物傳染病學分會，吉林 長春 130122）

目前，在我國畜牧業(yè)轉型升級發(fā)展新時期，進一步提高畜牧產業(yè)生產效率與經濟效益，把畜牧產業(yè)做強做大勢在必行。生物獸藥產業(yè)大有作為，可為我國畜牧產業(yè)持續(xù)健康發(fā)展、維護動物性食品安全、公共衛(wèi)生安全、生態(tài)環(huán)境安全以及保障人類健康作出貢獻。生物技術制藥發(fā)展很快，世界上許多國家均把生物技術制藥產業(yè)作為國家經濟發(fā)展新增長點之一。生物技術制藥產業(yè)已成為21世紀生物科學技術研發(fā)中最為活躍和進展最快的領域，給人們展示出生物藥物發(fā)展的廣闊前景。本文就我國生物獸藥產業(yè)的發(fā)展問題談點個人意見，僅供同仁參考，有不妥之處，敬請指正。

1 生物獸藥概述

1.1 生物獸藥定義

生物獸藥是指包括生物制品在內的生物體的初級和次級代謝產物，或者生物體、生物體的組織、細胞、細胞分泌產物、體液等，利用現(xiàn)代生物技術學原理和方法制造的一類用于預防、診斷和治療動物疾病的獸用制品。采用現(xiàn)代生物技術人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產所需的醫(yī)藥制品，叫做生物技術制藥。采用DNA重組技術或其他生物新技術研制的蛋白質和核酸類藥物，稱為生物技術藥物（Biotechnological medicines）。比如干擾素（主要由T淋巴細胞、B淋巴細胞、白細胞、成纖維細胞產生和基因編碼合成）；白細胞產生的白細胞介素（糖蛋白分子）；從白細胞中提取的轉移因子、利用基因工程技術將編碼具有免疫增強活性轉移因子的基因進行克隆和體外表達，表達產物經純化制備而成的重組轉移因子（rTF）；從動物、昆蟲、鳥類、植物及原核生物中分離出的1 700多種抗菌肽；從鳥類與家禽的蛋清中，哺乳動物的淚液、唾液、血漿、乳汁、胎盤、體液及組織細胞內，某些細菌代謝產物分離出的溶菌酶等。這些都是利用生物技術開發(fā)的新型生物獸藥，其來源廣泛，發(fā)展前景與市場潛力非常之大。

1.2 生物獸藥包含的技術范疇

生物獸藥包含的主要技術范疇有：基因工程制藥、細胞工程制藥、抗體工程制藥、動物細胞制藥、植物細胞制藥、蛋白質工程制藥、酶工程制藥、小肽工程制藥、發(fā)酵工程制藥、微生物制藥、海洋生物制藥及基因工程疫苗等，生物獸藥研發(fā)涉及的相關學科很多，主要有醫(yī)學分子生物學、生物工程學、獸醫(yī)學、獸醫(yī)免疫學、獸醫(yī)藥理學、獸醫(yī)病理學、獸醫(yī)微生物學、動物傳染病學、人畜共患病學、動物病理學、中獸醫(yī)學、中藥藥理學、藥劑學、獸醫(yī)生物制品學、生物學、細胞生物學、生物化學、遺傳學及生物信息學等學科。由此可見，生物獸藥技術是一門多學科的綜合技術體系，統(tǒng)稱為獸藥生物技術。

1.3 生物獸藥主要產品及其特點

目前，國內外生產的生物獸藥產品主要有細胞因子制劑、新型生物抗菌藥物、單克隆抗體、多克隆抗體、人工抗體、免疫球蛋白、動物用免疫增強劑、酶制劑、小肽制劑、多糖類、氨基酸類及動物用疫苗等。由于生物獸藥是應用現(xiàn)代生物技術研發(fā)的新型生物技術藥物，故生物活性高，防治疾病效果好；具有抗病毒、抗細菌、抗腫瘤、抗氧化、抗應激、提高機體免疫力、營養(yǎng)價值高、毒副作用小、無藥物殘留、不易產生耐藥性與綠色環(huán)保的特點，受到廣泛關注。

2 我國生物獸藥產業(yè)發(fā)展現(xiàn)況

自20世紀以來，全球生物技術制藥產業(yè)發(fā)展很快，目前全球已有上市的生物藥物產品120多個，另有400多個產品已進入臨床試驗待投放市場，全球生物藥物產業(yè)保持7%的平均增長率，高于全球醫(yī)藥產業(yè)其它領域3%的平均增長率，預測全球生物制藥產品到2020年有望占全球醫(yī)藥產品總銷售收入的1/3。我國生物藥物批準生產上市的產品有50多種，如干擾素、白細胞介素、乙肝疫苗、霍亂疫苗、痢疾疫苗、人胰島素、表皮生長因子、集落刺激因子、抗腫瘤壞死因子等，另有100多種產品批準進入臨床試驗。中國生物制藥年平均增速為29.7%，每年生物藥物產業(yè)化產值超過3萬億元人民幣，生物制藥產品呈現(xiàn)持續(xù)發(fā)展態(tài)勢。

我國生物獸藥的研究與開發(fā)雖然起步較晚，但近20年來研發(fā)與產業(yè)化發(fā)展速度加快，并取得了可喜的成績與進步。先后研制了針對口蹄疫、禽流感、狂犬病、豬瘟、豬偽狂犬病等重大動物疾病的單價及多價基因工程疫苗10種；創(chuàng)造了針對豬鏈球菌病、豬支原體肺炎、雞白痢、雞傷寒沙門氏菌病和禽大腸桿菌病的基因工程疫苗等9種；研制了針對吸血蟲病、豬囊蟲病、雞球蟲病、羊泰勒蟲病等基因工程疫苗15種，已有6種疫苗批準生產上市，其它的被批準進入臨床試驗。在新型生物獸藥研發(fā)方面，以抗動物病毒、抗細菌、抗寄生蟲為主要目標，研究開發(fā)了一批廣譜高效、無毒副作用、低藥物殘留、不產生耐藥性，具有保健預防、診斷與治療作用的生物獸藥，如動物用基因工程干擾素、白細胞介素-2、白細胞介素-4、轉移因子、MHC-Ⅱ類分子、免疫球蛋白、免疫核糖核酸以及生物抗菌新獸藥抗菌肽、溶菌酶、細菌素和植物內生菌等。

3 目前我國生物獸藥產業(yè)發(fā)展存在的主要問題

我國生物獸藥產業(yè)發(fā)展速度緩慢，跟不上國家經濟發(fā)展新常態(tài)，缺少科技創(chuàng)新型獸藥企業(yè)，影響了畜牧產業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。其存在的主要問題表現(xiàn)在以下幾個方面。

（1）獸藥企業(yè)生產者對生物獸藥的研究與開發(fā)的重要性在思想上認識不足，重視不夠，缺乏科技創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略，沒有很好地運用國家相關政策積極開展生物獸藥產業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。同時，相關主管部門支持與引導不力，致使生物獸藥產業(yè)發(fā)展緩慢。

（2）獸藥企業(yè)科技研發(fā)力量不足，技術人才嚴重缺乏，又沒有很好地與相關科研院所和高等院校合作建立科技創(chuàng)新平臺；同時研發(fā)投入很少，缺少資金，加之生產設備簡陋，無法形成良好的生物獸藥科技研發(fā)體系。

（3）獸藥企業(yè)缺乏前沿性研究與開發(fā)，目前市場上流動的生物獸藥產品大多數(shù)是仿制外國產品，處于跟進階段。

（4）我國專業(yè)化的生物獸藥領軍企業(yè)很少，小規(guī)模企業(yè)過多，技術力量薄弱，自主創(chuàng)新能力差，品牌產品少，科技成果轉化率低，缺乏市場競爭力，嚴重影響到生物獸藥產業(yè)的發(fā)展。

（5）與生物獸藥產業(yè)發(fā)展相關的體制機制不完善，在生物獸藥注冊審批、投融資、產品評價與定價、產品質量標準、檢驗與檢測、市場準入等方面沒有形成科學體系與統(tǒng)一規(guī)范，難以使生物獸藥企業(yè)實現(xiàn)大規(guī)模的產業(yè)化生產。

4 加快我國生物獸藥產業(yè)發(fā)展的幾點建議

進入21世紀以來，生物技術制藥創(chuàng)新發(fā)展日新月異，新技術、新成果、新產品層出不窮。面對現(xiàn)代生物技術與信息技術突飛猛進的發(fā)展時期，我們要奮起直追，砥礪前行，加快產業(yè)轉型升級，加快我國生物獸藥產業(yè)的高質量、高速度的發(fā)展，努力為我國畜牧產業(yè)持續(xù)健康的發(fā)展、食品安全、公共衛(wèi)生安全、生態(tài)環(huán)境安全和人類健康作出新貢獻。

4.1 充分認識生物獸藥的重要作用

生物技術是現(xiàn)代生物科學和工程技術相結合的一門實用技術，已廣泛應用于醫(yī)藥衛(wèi)生、農牧業(yè)生產、食品工業(yè)、動物、植物及海洋生物的研究與開發(fā)。生物獸藥的生產原料是以天然的生物材料為主，包括微生物、動物、植物和海洋生物等。但隨著現(xiàn)代生物制藥技術的不斷創(chuàng)新發(fā)展，按人們意愿事先設定的人工制得的生物原也已成為目前生物制藥原的重要來源，如用改變基因結構和基因重組制得的微生物或其它細胞原料與用免疫方法制得的動物原料等均可用于生產生物獸藥。用這樣的原料生產的生物獸藥具有生物活性高、作用效果好、毒副作用小、不良反應少、營養(yǎng)價值高、無藥物殘留、不易產生耐藥性、安全性好與綠色環(huán)保的特點。目前，我國先后研發(fā)的生物獸藥有基因工程干擾素、白細胞介素、轉移因子、MHC-Ⅱ類分子、單克隆抗體、多克隆抗體、免疫核糖核酸、高免球蛋白、免疫增強劑、基因工程疫苗、酶制劑、小肽制劑、多糖類、氨基酸、維生素以及新型抗菌生物獸藥抗菌肽、溶菌酶、細菌素和植物內生菌等。這些生物獸藥產品在我國畜牧業(yè)生產中應用，已取得良好的效果，對促進動物健康生長、提高生產性能、防控動物疾病、保障食品安全、公共衛(wèi)生安全、保護生態(tài)環(huán)境和人類的健康均具有重要作用與現(xiàn)實意義。

目前，我國生物獸藥產業(yè)的發(fā)展，已與化學制藥和中獸藥產業(yè)形成了三足鼎立的局面，但最具有發(fā)展?jié)摿Φ倪€是生物獸藥與中獸藥產業(yè)，發(fā)展前景十分廣闊。當前，我國畜牧業(yè)在轉型升級的過程中其生物安全、生產效率、疾病防治、生態(tài)環(huán)境、食品安全和公共衛(wèi)生安全等方面出現(xiàn)了一些新情況與新問題。針對這些出現(xiàn)的新問題，要通過使用生物飼料、生物獸藥和中獸藥，嚴禁濫用抗生素與化學藥物，保護生態(tài)環(huán)境，從根本上解決問題，才能有效地促進畜牧業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。因此，廣大畜牧獸醫(yī)科技工作者和獸藥行業(yè)的企業(yè)家們要充分認識生物獸藥的重要作用與發(fā)展前景，共同努力為我國現(xiàn)代生物科學技術與生物獸藥產業(yè)高質量、高速度發(fā)展作出自己的貢獻。

4.2 生物獸藥的研發(fā)要注意與相關新興學科融合發(fā)展

現(xiàn)代生物科學技術的發(fā)展與進步，不僅依賴于生物科學和生物技術的自身發(fā)展，而且依賴許多新興的相關學科的走向，如微機電系統(tǒng)、材料科學、圖像處理、傳感器技術和生物信息工程技術等學科。因此，生物獸藥的研發(fā)一定要把相關滲透的多學科知識和生物制藥技術融為一體，綜合運用，創(chuàng)新發(fā)展，才能使研發(fā)的生物獸藥真正達到活性高而穩(wěn)定、安全效果好、質量可控、價格合理的目標。目前基因組技術、克隆技術、遺傳修改技術、生物制藥工程、生物轉化技術、基因治療技術與基因測試技術等方面發(fā)展的步伐正在不斷地加快，將會成為我國生物獸藥產業(yè)發(fā)展的新亮點。如果將生物技術制藥與這些新興的生物科學技術融為一體，其生物獸藥產業(yè)的發(fā)展前景十分可觀，必將會在我國獸藥行業(yè)中占據(jù)著重要的地位。

4.3 大力開展新型生物獸藥研發(fā)

從長遠發(fā)展來看，運用現(xiàn)代生物制藥技術可以從動物各種疾病發(fā)生的生理生化過程中找出其致病的關鍵基因、酶或受體，再利用基因工程技術開發(fā)新型的治療型蛋白質、糖蛋白、多肽類藥物、DNA藥物、抗體藥物（如抗動物流感病毒基因工程抗體藥物，抗偽狂犬病、藍耳病、豬瘟、非洲豬瘟病毒基因工程抗體藥物等）以及淋巴因子、促生長因子和酶類等基因工程藥物。還可利用基因工程技術生產關鍵酶與關鍵受體，設計建立藥物篩選模型，用來篩選天然來源于動物、植物、微生物和海洋生物等的活性物質和化學合成的化合物，從中獲取對致病性產生改變有對癥治療作用的特異性酶制劑、配體-受體結合拮抗劑、基因復制表達的封閉阻斷劑等，均可成為新生物獸藥的先導化合物，進而可研發(fā)成治療各種動物疾病的新型生物獸藥。在動物用疫苗方面，我國在DNA疫苗、抗獨特型抗體疫苗、轉基因植物可食疫苗等方面的研究與開發(fā)較為滯后，進展緩慢。轉基因植物可食疫苗和抗獨特型抗體疫苗在國外已取得豐碩成果，在臨床上使用顯示出獨特的效果和優(yōu)勢，傳統(tǒng)的動物疫苗無法比擬，我們應加大研究與開發(fā)的力度。在重視研究與開發(fā)畜禽用生物獸藥的同時，還要加大犬、貓、奶牛與水產動物用的生物獸藥的研發(fā)，其市場潛力很大，發(fā)展前景廣闊。

4.4 加快中獸藥制劑研發(fā)

中獸醫(yī)藥學是中華民族傳統(tǒng)中醫(yī)藥學文化寶庫中的瑰寶之一，是我國在長期防治動物疾病中積累的科學知識與實踐相結合的寶貴財富，有五千多年的悠久歷史，其源遠流長，內涵豐富。我國有中草藥12 807種，其中植物藥物有11 146種、動物藥物有1 600多種、礦物藥物有82種、海洋生物中藥有1 600多種。中獸藥產品具有天然的多功能性和多靶點作用，毒副作用小、無藥物殘留、不易產生耐藥性，使用安全、綠色環(huán)保、標本兼治的特點。目前，中獸藥產業(yè)生產規(guī)模小、生產工藝與設備落后、產品劑型單一、品種混雜、適口性差、產品質量不穩(wěn)定，生產制品粗制濫造，不同獸藥企業(yè)生產的產品和不同生產批次的產品其有效成分含量差異很大。中獸藥產品質量可控性差，缺乏統(tǒng)一的國家質量標準與檢測技術，品牌產品少，市場競爭力低。目前，我們應運用現(xiàn)在中藥基因工程技術、中藥發(fā)酵工程、中藥細胞工程、中藥活性成分的篩選與提取、濃縮技術、超微粉技術、微波提取技術及基因指紋圖譜技術等，在分子水平和基因水平上開展研究中獸藥基礎理論的實質和藥物有效成分的作用機理，從微觀上闡明中獸藥藥性理論；建立中獸藥活性成分檢測分析體系；以受體和基因為靶點研發(fā)新型中獸藥。在基因水平上對中獸藥品種進行鑒定與藥物篩選，以及中獸藥組方、生產工藝、藥品質量控制與質量標準檢定等都可成為中獸藥產業(yè)研發(fā)的重要領域。應加大中獸藥的研發(fā)力度，為我國中獸藥產業(yè)的高質量快速發(fā)展，促進畜牧產業(yè)轉型升級和中獸藥走出國門作出貢獻。

4.5 積極開展海洋生物獸藥研發(fā)

全世界有海洋面積達3億6 000多萬千米2，占地球表面的71%，地球上的生物資源80%生存在海洋里。我國有18 000多千米的海岸線，海洋面積達470多萬千米2，海洋漁場面積約42億畝，海水養(yǎng)殖面積73萬畝，海區(qū)有大小島嶼6 000多個。據(jù)有文字記載，我國海域有海洋生物2萬多種，它們隸屬于44個門，其中12個門是特有的，可見我國海洋生物資源十分豐富。據(jù)1994年出版的《中國海洋藥物詞典》中收載的海洋藥物有1 600種，其中海洋生物藥物1 430種、海洋藻類藥物125種、海洋礦物藥物6種，其他特殊活性成分藥物有38種。這些海洋生物具有眾多的特異代謝產物，如脂質、糖類、苷類、萜類、甾醇類、多肽類、酶類、氨基酸類、固醇類、非肽含氮類與醚類等化合物。這些天然的生物資源是研究與開發(fā)海洋生物獸藥、保健食品和精細化工的重要原料。由于海洋生態(tài)環(huán)境的特殊性，海洋生物的多樣性，使其在高鹽、高壓、缺氧的環(huán)境中生存進化過程中，為適應其存在的空間，形成了一些結構獨特而藥理作用顯著的海洋生物次生代謝產物。這些生物活性物質具有抗病毒、抗菌消炎、抗氧化、抗應激、抗腫瘤、降血壓、降血脂及提高免疫功能等作用，可以用于人與動物的保健預防及疾病治療。應用現(xiàn)代海洋生物技術（Marin biotechnology）開展海洋生物獸藥和生物活性物質的研究與開發(fā)，通過基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和新型生物反應器等技術，對海洋生物的復雜結構進行分析、提??；對其活性物質進行分離、鑒定、保存；活性物質的合成、培養(yǎng)技術、純化技術與劑型等進行研究與開發(fā)，其市場潛力很大，發(fā)展前景廣闊。

4.6 要重視生物獸藥新劑型研發(fā)

由于生物獸藥大多數(shù)分子量較大，穩(wěn)定性較差，易受動物消化道酸堿環(huán)境的影響以及各種消化酶的降解作用而失去藥理活性；生物獸藥在動物機體內生物半衰期比較短、生物膜滲透性差、生物利用度不高；許多多肽類與蛋白質類藥物又不易被親脂性膜所攝取，很難通過生物屏障等。要想很好地解決這些問題，一定要高度重視生物技術藥物的給藥系統(tǒng)和新劑型的研究與開發(fā)。比如對藥物進行化學修飾、制成前體藥物、應用吸收促進劑、添加酶制劑、增加藥物透皮吸收與設計各種給藥系統(tǒng)等，研發(fā)使用方便、安全、合理、保持高藥理活性的給藥途徑和新的生物獸藥新劑型。目前，根據(jù)各種動物不同的生理特點，除了研究開發(fā)口服制劑和注射制劑之外，還應開發(fā)噴霧劑、滴鼻劑、涂擦劑、控釋微球劑與腸溶性的微囊包被顆粒劑等生物獸藥。由此可見，藥物生產中的制劑技術與新劑型的研發(fā)也是生物獸藥產業(yè)發(fā)展的重要一環(huán)。

4.7 以企業(yè)為主體，走產、學、研用相結合的生物獸藥產業(yè)化發(fā)展之路

2016年5月30日習近平總書記在《為建設世界科技強國而奮斗》的講話中指出：“企業(yè)是科技和經濟緊密結合的重要力量，應該成為技術創(chuàng)新決策、研發(fā)投入、科研組織、成果轉化的主體?！睆V大獸藥生產企業(yè)要按照習近平總書記重要講話精神，積極與人才齊備、設備先進、科研實力雄厚的科研院所及高等院校強強聯(lián)合，打破部門界限，把產、學、研、用有機地結合起來，建立起國家級及地方多層次企業(yè)主導的生物獸藥產業(yè)化創(chuàng)新發(fā)展體系，創(chuàng)造科技資源開放共享創(chuàng)新平臺。只有這樣才能集中優(yōu)勢互補的科技力量，充分發(fā)揮各方人才優(yōu)勢、技術優(yōu)勢、設備優(yōu)勢、資金優(yōu)勢等，有規(guī)劃、有目標地開展生物獸藥新產品的研發(fā)與攻關，才有可能在科技創(chuàng)新中研發(fā)出新成果與新產品，以促進我國生物獸藥產業(yè)不斷發(fā)展與進步。

4.8 獸藥企業(yè)要加強自身的科技人才隊伍建設

科技人才是企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展最關鍵的因素，因此，獸藥企業(yè)的領導者要堅定樹立“發(fā)展是第一要務，人才是第一資源，創(chuàng)新是第一動力”的理念；大興識才愛才敬才用才之風，“聚天下英才而用之”、“不拘一格降人才”。根據(jù)企業(yè)發(fā)展與生產的需要，有計劃地培養(yǎng)科技人才，引進高科技人才，聘用特殊科技人才；在科技創(chuàng)新實踐中發(fā)現(xiàn)人才，在創(chuàng)新活動中培育人才，在創(chuàng)新事業(yè)中凝聚人才與用好人才，把自身的科技人才建設成一支規(guī)模適度、結構合理、素質高尚（包括品德與技術能力）、能承擔企業(yè)科技創(chuàng)新、跟蹤技術前沿，有較強研究與開發(fā)能力的科技創(chuàng)新團隊，這對獸藥企業(yè)長遠發(fā)展、提升產業(yè)品牌、提高企業(yè)知名度與市場競爭力都具有重要的實際意義。科學技術是第一生產力，企業(yè)有高質量、高水平的科學技術人才和科技創(chuàng)新能力，這是生物獸藥產業(yè)發(fā)展進步的永久動力與生命線。