乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性及防治研究進(jìn)展

俸艷英

乳腺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因［1］，其治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療及分子靶向治療。目前隨著早期篩查技術(shù)和治療方法不斷進(jìn)步，乳腺癌在很大程度上已成為一種可治愈的疾病。但乳腺癌的主要治療方式可引起相關(guān)心臟毒性，從亞臨床心肌功能障礙到不可逆的心力衰竭，甚至死亡，尤其對(duì)于年齡較大、既往有心臟疾病或有心血管疾病危險(xiǎn)因素，以及曾接受化療和放療的患者，抗癌治療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［2］。目前在有效治療乳腺癌的同時(shí)，抗癌治療后的心臟健康問(wèn)題引起越來(lái)越多學(xué)者的重視。本文就乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性及其防治研究進(jìn)展作一綜述。

1 乳腺癌治療的相關(guān)心臟毒性

1.1 化療相關(guān)心臟毒性

根據(jù)抗癌方案類(lèi)型和用藥強(qiáng)度的不同，乳腺癌化療誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及程度不同。乳腺癌化療藥物主要以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)為主，聯(lián)合化療中常使用環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、順鉑和甲氨蝶呤等藥物。不同化療藥物可產(chǎn)生不同程度的心血管毒性效應(yīng)，如充血性心力衰竭、心肌缺血、心律失常以及傳導(dǎo)障礙等，其中蒽環(huán)類(lèi)藥物因其明顯的心血管毒性效應(yīng)及心力衰竭發(fā)生率高而受到廣泛研究。而非蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物也可能引起心臟毒性，包括抗微管藥物（紫杉類(lèi)），烷化劑（環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺）和抗代謝物（5-氟尿嘧啶、卡培他濱）等。

1.1.1 蒽環(huán)類(lèi)藥物 蒽環(huán)類(lèi)藥物是最有效的抗癌藥物之一，常用于乳腺癌化療且療效肯定［3］，但嚴(yán)重的心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類(lèi)藥物是導(dǎo)致Ⅰ型心臟功能障礙的典型藥物，所致心臟毒性呈漸進(jìn)性、不可逆性且與劑量累積相關(guān)［4］。研究表明，劑量累積是蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性發(fā)生的獨(dú)立高危因素，當(dāng)阿霉素的累積劑量為400 mg/m2、550 mg/m2和700 mg/m2時(shí)，心力衰竭的發(fā)生率分別為5%、26%和48%，因此歐洲心臟病學(xué)委員會(huì)實(shí)踐指南推薦阿霉素的最大劑量為 450～550 mg/m2［5］。蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的心臟毒性可分為急性心臟毒性和慢性心臟毒性［6］。急性心臟毒性為在用藥過(guò)程中或用藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)可逆的心肌收縮功能短暫下降［3］。慢性心臟毒性反應(yīng)影響較大且通常呈劑量依賴性，主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭，其中治療結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)為早發(fā)型，1年后出現(xiàn)為遲發(fā)型［6］。乳腺癌患者在標(biāo)準(zhǔn)治療劑量（低累積劑量）下，約20%患者在治療前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)左室收縮功能下降［7］?？梢?jiàn)，對(duì)于乳腺癌復(fù)發(fā)或晚期，既往有蒽環(huán)類(lèi)藥物治療史或心功能較差者，建議避免重復(fù)采用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療。

1.1.2 非蒽環(huán)類(lèi)藥物 紫杉類(lèi)藥物是乳腺癌常用的一線藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉類(lèi)藥物與蒽環(huán)類(lèi)、環(huán)磷酰胺或曲妥珠單抗聯(lián)合使用可能增加心臟毒性的發(fā)生率，而單藥在多藥方案中的作用往往難以評(píng)估［8］。另有研究報(bào)道，紫杉類(lèi)藥物治療可能對(duì)已存在左心室功能障礙或使用蒽環(huán)類(lèi)藥物禁忌者更安全［9］?？梢?jiàn)，紫杉醇的絕對(duì)心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)尚不明確［5］。環(huán)磷酰胺的心臟毒性相對(duì)罕見(jiàn)，且通常發(fā)生在大劑量（＞1.55 g/m2）給藥數(shù)天內(nèi)，其危險(xiǎn)因素包括總劑量、年齡、聯(lián)合其他癌癥藥物治療和縱隔照射［10］。而類(lèi)似于環(huán)磷酰胺的烷化劑，如順鉑和異環(huán)磷酰胺，因病理作用（包括心肌缺血）引起心力衰竭較少。氟尿嘧啶最常見(jiàn)的心臟毒性表現(xiàn)為心絞痛樣胸痛，少數(shù)為心肌梗塞、心律失常、心力衰竭和心源性休克以及伴有尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過(guò)速的QT延長(zhǎng)［11］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型前瞻性研究顯示，氟尿嘧啶類(lèi)藥物化療后心臟毒性事件的總發(fā)生率為30.60%，其中心律失常、缺血性改變、心力衰竭、心肌梗死的發(fā)生率分別為20.87%、19.92%、3.80%、1.14%［12］。對(duì)于治療前合并心臟疾病或心血管危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)用氟尿嘧啶類(lèi)藥物治療是發(fā)生心臟毒性的高危因素，因此在應(yīng)用氟尿嘧啶類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)重視可能出現(xiàn)的心臟毒性，尤其是高?；颊咝杳芮斜O(jiān)測(cè)。

1.2 分子靶向治療相關(guān)心臟毒性

25%～30%的乳腺癌患者的癌細(xì)胞表面受體HER-2呈高表達(dá)，而作用于HER-2受體的分子靶向藥物如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物、拉帕替尼、阿法替尼和奈拉替尼等已不斷被證實(shí)其在HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療中的有效性，但目前的臨床研究顯示僅曲妥珠單抗表現(xiàn)出顯著的心臟毒性［13］。曲妥珠單抗是一種與HER-2蛋白胞外區(qū)結(jié)合的單克隆抗體，是HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療的基礎(chǔ)，而心臟毒性是其唯一嚴(yán)重的不良反應(yīng)，通?？赡媲也皇軇┝坷鄯e影響［14］。據(jù)報(bào)道，曲妥珠單抗單藥發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)為2%～4%，但與Ⅰ型心臟毒性藥物聯(lián)合使用時(shí)可增加到27%［4，15］；在治療過(guò)程中因心臟毒性而停用的比例為2.1%～18.9%［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療引起相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率隨藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，且聯(lián)合紫杉類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療組，高齡組以及合并代謝性基礎(chǔ)疾病組的發(fā)生率較高［17］。然而，一項(xiàng)針對(duì)37例合并心臟疾病但無(wú)心功能障礙的乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療的回顧性分析顯示，曲妥珠單抗治療過(guò)程發(fā)生心臟毒性事件9例（24.3%），其中1例表現(xiàn)為有癥狀性充血性心力衰竭（3.0%），其余表現(xiàn)為無(wú)癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）降低和心律失常；隨訪過(guò)程中除1例有癥狀心臟事件外，其余患者的LVEF均恢復(fù)至正常范圍［18］?？梢?jiàn)，曲妥珠單抗在治療乳腺癌HER-2高表達(dá)患者中，合并無(wú)心功能障礙的心臟疾病患者并非絕對(duì)禁忌，但合并顯著心血管危險(xiǎn)因素的患者需高度謹(jǐn)慎。

1.3 放療相關(guān)心臟毒性

放療是乳腺癌主要的治療手段之一，輔助放療可降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但放射性心臟損傷可導(dǎo)致乳腺癌病死率升高。縱隔或左胸放療（劑量≥30 Gy）可加速動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、心包炎、瓣膜功能障礙、心律失常和致命的心血管事件發(fā)生［19］。左側(cè)乳腺癌放療時(shí)，平均心臟照射劑量較右側(cè)乳腺癌更高。一項(xiàng)對(duì)55 000例乳腺癌患者放療后心臟損傷的研究顯示，放療后10年，左側(cè)乳腺癌因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)是右側(cè)的1.10倍［20］。研究表明［21］，放療相關(guān)心臟損傷的危險(xiǎn)因素包括：⑴每天超過(guò)2 Gy的照射劑量或總治療劑量超過(guò)30 Gy；⑵心臟的大面積照射或心臟附近腫瘤照射時(shí)，心臟缺乏屏蔽；⑶有胸部照射史；⑷年齡＜50歲；⑸同步使用細(xì)胞毒性化療或分子靶向治療；⑹有心臟病史以及其他心臟疾病危險(xiǎn)因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，放療與化療對(duì)心肌損傷的機(jī)制不同，但放療聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物治療可強(qiáng)化蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，患者更易出現(xiàn)左室收縮功能障礙［5］。

2 乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性的防治

2.1 開(kāi)發(fā)替代方案

蒽環(huán)類(lèi)藥物誘發(fā)心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)與累積劑量成比例上升，聯(lián)合曲妥珠單抗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。然而，研究［4］發(fā)現(xiàn)患者對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物的耐受性及對(duì)藥物反應(yīng)差異較大，在標(biāo)準(zhǔn)劑量下一些患者會(huì)產(chǎn)生心臟毒性，但一些患者在高出兩倍常規(guī)劑量下依然耐受，可見(jiàn)個(gè)體差異性亦可能影響心臟毒性的發(fā)生，對(duì)心臟毒性高風(fēng)險(xiǎn)（既往抗腫瘤治療、年齡較大、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高）的患者應(yīng)盡量減少蒽環(huán)類(lèi)藥物的暴露劑量，HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者則盡量避免采用以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的方案。

脂質(zhì)體阿霉素在心臟組織中的毛細(xì)血管通透性極低，且在心臟細(xì)胞中累積劑量少。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體阿霉素較標(biāo)準(zhǔn)阿霉素顯示出更低的心臟毒性，左心室功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦較常規(guī)阿霉素更低，對(duì)于心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加或需要更高劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物的乳腺癌患者，應(yīng)考慮使用脂質(zhì)體阿霉素［16，22］。脂質(zhì)體阿霉素可降低心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是一種很有前景的替代藥物。

因曲妥珠單抗導(dǎo)致左室功能障礙完全或部分恢復(fù)的乳腺癌患者，需要繼續(xù)阻斷HER-2治療，且應(yīng)使用毒性較小的藥物替代。Marianne試驗(yàn)研究了紫杉類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗（TH）和單用阿多曲妥珠單抗依酯（TDM1）或T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗治療晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，結(jié)果顯示T-DM1方案的總生存期與TH相當(dāng)，且左室功能障礙發(fā)生率較低［23］。表明在乳腺癌患者中T-DM1是曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的較好替代藥物。

2.2 藥物預(yù)防

右雷佐生是具有潛在心臟保護(hù)作用的藥物，可以降低抗腫瘤藥物的心臟毒性。研究表明，與未使用右雷佐生的患者相比，使用右雷佐生患者的心力衰竭發(fā)生率明顯降低，且未降低蒽環(huán)類(lèi)藥物的抗癌療效，目前該藥已被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌阿霉素累積劑量＞300 mg/m2的患者［24］。另有研究［25］表明，神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑可能有助于保持蒽環(huán)類(lèi)藥物和（或）曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，尤其是合并心功能障礙或高血壓患者的左心室功能，但還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 加強(qiáng)心臟毒性監(jiān)測(cè)

目前較多研究者探索早期可靠、有效的臨床無(wú)癥狀心臟毒性檢測(cè)技術(shù)，監(jiān)測(cè)心功能的最佳方法及時(shí)機(jī)成為亟需解決的問(wèn)題。

2.3.1 生物標(biāo)志物檢測(cè) 心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）是檢測(cè)心肌細(xì)胞損傷的首選生物標(biāo)志物，現(xiàn)有證據(jù)表明其可能在臨床前階段檢測(cè)抗癌治療相關(guān)心臟毒性［26-27］。有研究發(fā)現(xiàn)，化療后3 d（早期評(píng)估）及化療后1個(gè)月（晚期評(píng)估）cTnⅠ持續(xù)升高的乳腺癌患者左室射血分?jǐn)?shù)降低，心臟事件發(fā)生率更高［28］。采用曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，cTnⅠ升高患者的左心室功能障礙發(fā)生率顯著高于cTnⅠ未升高患者［29］。但心肌鈣蛋白與放射性心臟損傷的相關(guān)性研究結(jié)論尚未一致。

腦鈉肽（BNP）及 N-末端腦鈉肽（NT-proBNP）已被廣泛研究并應(yīng)用于急慢性心力衰竭的診斷。BNP升高反映了左室壁應(yīng)力舒張壓升高和容積超負(fù)荷，而NT-proBNP濃度與LVEF和心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)，兩者可反映血流動(dòng)力學(xué)異常和心室重構(gòu)，且異常升高可能出現(xiàn)在癥狀性心力衰竭和LVEF下降之前［26，29］。因此，通過(guò)檢測(cè)敏感的生物標(biāo)志物，從而對(duì)潛在心臟毒性的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，具有很好的臨床價(jià)值。

2.3.2 心臟影像檢查 歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)建議接受蒽環(huán)類(lèi)藥物和（或）曲妥珠單抗治療的患者，初治前及治療第3、6、9、12和18個(gè)月應(yīng)進(jìn)行一系列心功能監(jiān)測(cè)［21］，推薦采用超聲心動(dòng)圖評(píng)估LVEF作為監(jiān)測(cè)抗癌治療相關(guān)心臟毒性的指標(biāo)，但LVEF降低往往提示預(yù)后較差。一項(xiàng)針對(duì)采用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療患者（n=2 625，51%為乳腺癌）的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測(cè)LVEF評(píng)估心臟毒性，在心臟毒性發(fā)生情況下及時(shí)予最佳的心力衰竭治療，僅有11%（25例）的患者LVEF恢復(fù)［30］。因此，認(rèn)為單獨(dú)監(jiān)測(cè)LVEF可能無(wú)法在早期階段診斷抗癌相關(guān)心臟毒性。此外，二維斑點(diǎn)跟蹤超聲心動(dòng)圖已被應(yīng)用于心肌應(yīng)變定量檢測(cè)。全心縱向應(yīng)變?cè)趤喤R床心肌功能障礙的早期診斷中顯示出較好的應(yīng)用前景，可能是評(píng)估乳腺癌患者亞臨床心肌損傷最敏感的指標(biāo)；而心臟磁共振（CMR）空間分辨率高且可重現(xiàn)，能準(zhǔn)確檢測(cè)可能發(fā)生的LVEF微小變化，乳腺癌患者可能更受益于CMR評(píng)估［31］。但目前CMR應(yīng)變測(cè)量方法在臨床尚未廣泛應(yīng)用。

3 小結(jié)

蒽環(huán)類(lèi)藥物、曲妥珠單抗治療和放療是乳腺癌患者治療相關(guān)心臟毒性的主要原因。目前的研究認(rèn)為，應(yīng)在保持療效基礎(chǔ)上，做好監(jiān)測(cè)和預(yù)防抗癌治療相關(guān)心臟毒性工作，通過(guò)治療前充分評(píng)估患者的基線資料以選擇抗癌獲益高、心臟毒性低的方案，治療中對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量進(jìn)行合理限制，尋找心臟毒性更小的替代藥物，同時(shí)積極探索藥物預(yù)防等策略，減少相關(guān)心臟毒性，尤其是減少不可逆心臟損傷的可能性。目前防治抗癌治療相關(guān)心臟毒性仍有許多問(wèn)題等待解答，未來(lái)除篩查與抗癌治療相關(guān)心臟毒性危險(xiǎn)因素外，還要積極治療可改變的危險(xiǎn)因素，更要開(kāi)發(fā)早期檢測(cè)方法，確定個(gè)性化的預(yù)防及治療策略。此外，各學(xué)科專家需共同持續(xù)研究、協(xié)作，以確?？拱┧幬镒罴询熜Ъ鞍踩浴?/p>