前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用進(jìn)展

康文 王鋼樂(lè)

作者單位：100076 北京 1北京市豐臺(tái)區(qū)南苑醫(yī)院普外科；100006 北京 2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院乳腺科

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）即腫瘤淋巴回流過(guò)程中受到腫瘤細(xì)胞侵犯的第一個(gè)或第一站淋巴結(jié)［1］。若SLN陰性理論上可認(rèn)為整個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)未受侵犯，SLN陽(yáng)性則可能受侵犯，這為乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）應(yīng)用于臨床診療提供了理論依據(jù)。目前多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)SLNB評(píng)價(jià)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）狀態(tài)的準(zhǔn)確性及可靠性，且SLNB已替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）成為早期乳腺癌患者分期及預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。但對(duì)于SLNB在乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）患者中的應(yīng)用尚存諸多爭(zhēng)議：SLNB應(yīng)用于NACT的時(shí)機(jī)；臨床ALN陽(yáng)性的乳腺癌患者NACT后SLNB的準(zhǔn)確性及假陰性率問(wèn)題；若NACT后ALN轉(zhuǎn)陰，SLNB能否替代ALND等。本文就SLNB在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌SLNB的治療現(xiàn)狀

1993年KRAG首次將SLNB應(yīng)用于乳腺癌的外科治療，自此開(kāi)啟了乳腺癌SLNB治療的新時(shí)代［2］。NSABP B32試驗(yàn)表明，與ALND比較，cN0期乳腺癌患者應(yīng)用SLNB的無(wú)病生存期、局部控制率和總生存期無(wú)明顯差異［3］，但患者手臂腫脹、疼痛及活動(dòng)受限發(fā)生率更低［3-4］。據(jù)此，2010年NCCN指南明確推薦對(duì)于腋窩SLN陰性的早期乳腺癌患者可以免除ALND。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，60%～70%SLN陽(yáng)性的早期乳腺癌患者 ALN 呈陰性［5］。而 ACOSOG Z0011［6］、AMAROS［7］、IBCSG 23-01［8］及 AATRM［9］試驗(yàn)均證實(shí) SLN 陽(yáng)性且ALN陰性的乳腺癌患者單獨(dú)行SLNB與SLNB+ALND的治療效果相當(dāng)。其中 Z0011研究［10-11］顯示cT1-2N0M0期且存在1～2個(gè)SLN陽(yáng)性的保乳患者，術(shù)后行全乳放療及全身輔助治療，SLNB可替代ALND，且10年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示兩者局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率（P=0.13）、累積復(fù)發(fā)率（P=0.36）及總生存率（非劣效性檢驗(yàn)，P=0.0027）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IBCSG 23-01Ⅲ期臨床試驗(yàn)［12］的10年隨訪(fǎng)亦得出同樣的結(jié)論（無(wú)病生存期非劣效性檢驗(yàn)，P=0.0024）。TSAO 等［13］研究亦發(fā)現(xiàn)，SLN陽(yáng)性的乳腺癌患者行SLNB后再行ALND未能改善其預(yù)后。這為SLNB進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)證提供了可靠、有效的證據(jù)。2019年NCCN指南明確推薦，對(duì)于cT1-3N0-1M0期的乳腺癌患者，SLNB為首選診療方式。但也有學(xué)者［14］堅(jiān)持認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤生物學(xué)的標(biāo)志，淋巴結(jié)陽(yáng)性的腫瘤本質(zhì)上具有更強(qiáng)的侵襲性表型。此外，淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性以及腫瘤病理類(lèi)型不同，其生物學(xué)特征亦不同，因此ALND不能被SLNB完全替代。近期研究［15］發(fā)現(xiàn)：SLN陽(yáng)性的浸潤(rùn)性小葉癌非SLN轉(zhuǎn)移的比例高于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（68%vs46%，P=0.03），且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量易被低估，造成臨床分期不準(zhǔn)、治療無(wú)效，因此不能盲目省略ALND。此外，對(duì)于存在SLN微轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，臨床治療中應(yīng)充分重視。有研究［16］報(bào)道存在SLN微轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者尤其微轉(zhuǎn)移灶＞3個(gè)的患者預(yù)后更差（P=0.002）。SLN微轉(zhuǎn)移患者與SLN宏轉(zhuǎn)移患者的癌癥特異性生存率和總生存率相當(dāng)（84.7%vs82.8%，75.5%vs74.3%），而與SLN陰性相比，癌癥特異性生存率及總生存率明顯降低（84.7%vs93.5%，P=0.001；75.5%vs84.2%，P=0.046）［17］。綜上認(rèn)為，SLNB為cN0-1期乳腺癌患者的首選治療方式，但應(yīng)綜合考慮患者的腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，為患者選擇最佳的治療方案，對(duì)于SLN微轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)采取更積極、全面的治療。

2 SLNB在乳腺癌NACT前后中的應(yīng)用

2.1 SLNB在乳腺癌NACT前的應(yīng)用

乳腺癌NACT是指術(shù)前或放療前的全身化療，最初用于局部晚期不可手術(shù)的患者，通過(guò)化療降低腫瘤分期，以實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除［18］。此后，NACT的適應(yīng)證擴(kuò)展到可手術(shù)治療的乳腺癌患者，用于創(chuàng)造或增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)［19-21］，從而提高患者的總生存率及生活質(zhì)量。同時(shí)，NACT可以清除潛在轉(zhuǎn)移灶，檢驗(yàn)化療方案的有效性，指導(dǎo)術(shù)后輔助化療。研究表明，乳腺癌患者NACT前未受化療藥物影響，SLNB假陰性風(fēng)險(xiǎn)降低，初次分期也更準(zhǔn)確［22-23］。此外，行NACT前了解患者SLN有無(wú)轉(zhuǎn)移，有助于評(píng)估預(yù)后及指導(dǎo)NACT方案制定；若SLN陰性，則可避免胸壁或腋窩局部放療［2］，有利于患者的個(gè)體化治療。SENTINA研究［24］中1 022例乳腺癌患者 NACT前行 SLNB，SLN的準(zhǔn)確率為99.1%，說(shuō)明NACT前SLNB的可行性和準(zhǔn)確性。若SLNB陰性可避免NACT后ALND，且cN0期乳腺癌患者獲益更多。SENTINA研究還發(fā)現(xiàn)cN0期、pN1期的患者NACT后行2次SLNB，其檢出率為 60.8%，假陰性率為 51.6%，因此若SLNB陽(yáng)性，包括孤立腫瘤細(xì)胞（isolated tumor cell，ITC），微轉(zhuǎn)移及宏轉(zhuǎn)移患者，化療后均需行ALND。

2.2 SLNB在乳腺癌NACT后的應(yīng)用

實(shí)際上，了解NACT后的SLN轉(zhuǎn)移情況較NACT前更有臨床意義，因?yàn)榻?jīng)過(guò)化療可以篩選避免ALND的患者，這對(duì)初始ALN陽(yáng)性而NACT后ALN轉(zhuǎn)陰的患者尤為重要。但是由于NACT后的SLNB存在高假陰性率，因此其臨床應(yīng)用存在爭(zhēng)議。秦麗等［25］認(rèn)為，NACT可使轉(zhuǎn)移的淋巴管堵塞，淋巴結(jié)纖維化，進(jìn)而影響SLN的檢出，因此NACT后行SLNB不可靠。也有證據(jù)表明，初始化療可以改變淋巴引流模式，導(dǎo)致SLN和非SLN的分期差異不明顯［26］，因此NACT后SLNB的準(zhǔn)確率及假陰性率均不可靠。近期的Meta分析［27］也表明初始cN+期的乳腺癌患者NACT后轉(zhuǎn)為臨床淋巴結(jié)陰性（ycN0期），其N(xiāo)ACT后SLNB的假陰性率較高，因此不推薦使用。然而，NSABPB-27試驗(yàn)結(jié)果顯示，乳腺癌患者NACT后SLNB的準(zhǔn)確率及假陰性率與NACT前行SLNB相比差異不大［26］。而 NAJIM等［28］研究證實(shí)cN0期乳腺癌患者NACT后SLNB可替代ALND。

較多學(xué)者對(duì)NACT后SLNB的準(zhǔn)確性進(jìn)行了研究，GANEA研究［29］納入195例cN0期或cN1期乳腺癌患者NACT后行SLNB，發(fā)現(xiàn)cN0期患者SLN檢出率為94.6%，假陰性率為9.4%。ACOSOG Z1071試驗(yàn)［30］納入756例cN+期（T0～T4期、N1期、N2期、M0期）并接受NACT的乳腺癌患者，化療后行SLNB及ALND，其中cN1期乳腺癌患者化療后SLNB的預(yù)設(shè)假陰性率（切除至少2個(gè)SLN）為10.0%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)切除2個(gè)SLN時(shí)，檢出率為92.7%，假陰性率為12.6%；當(dāng)切除3個(gè)及以上雙示蹤法標(biāo)記的SLN時(shí)，假陰性率低于10.0%。SENTINA試驗(yàn)［24］共入組1 737例乳腺癌患者，其中592例cN+期患者NACT后降至ycN0期，患者接受NACT后行SLNB+ALND，結(jié)果SLN檢出率為80.1%，假陰性率為14.2%，高于預(yù)設(shè)假陰性率7%。SNFNAC試驗(yàn)［31］入組153例細(xì)胞學(xué)證實(shí)為ALN陽(yáng)性的乳腺癌患者，經(jīng)NACT后行SLNB，結(jié)果SLN檢出率為87.6%，假陰性率為9.6%；若將ITC轉(zhuǎn)移視為陽(yáng)性，則其假陰性率降至8.4%。另有研究指出，檢出1枚SLN時(shí)，SLNB的假陰性率為18.2%；而檢出2枚及以上SLN時(shí)，SLNB的假陰性率降至4.9%［31-32］；將任何轉(zhuǎn)移類(lèi)型的SLN（宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移、ITC）均視為陽(yáng)性，應(yīng)用免疫組化法分析受檢SLN，則可降低假陰性率［32］。綜上所述，乳腺癌患者NACT后SLNB較高的假陰性率可能與前哨淋巴結(jié)染色技術(shù)、病理檢查及切除前哨淋巴結(jié)的數(shù)目有關(guān)。對(duì)于cN0期的患者，NACT后SLNB的假陰性率＜10.0%；對(duì)于cN+期的患者，若NACT后SLNB的假陰性率與cN0期患者相當(dāng)，臨床上可采用SLNB，但要選擇合適的淋巴結(jié)染色方法，提高病理檢測(cè)技術(shù)，且檢出的SLN數(shù)目≥3個(gè)。

關(guān)于如何精確地檢測(cè)出SLN，已有研究進(jìn)行了探索。ACOSOG Z1071研究［33］進(jìn)行亞組分析，用鈦夾標(biāo)記203例乳腺癌患者的陽(yáng)性淋巴結(jié)，術(shù)中切除至少2枚SLN，結(jié)果顯示107例乳腺癌患者鈦夾位于SLN內(nèi)，假陰性率為6.8%；34例患者鈦夾位于非SLN內(nèi)，假陰性率為19.0%；未放置鈦夾及術(shù)中未找到鈦夾的患者，假陰性率分別為13.4%和14.3%。美國(guó)MD安德森癌癥中心CAUDLE等［31］研究顯示，23%的乳腺癌患者標(biāo)記夾并不在SLN中，整體假陰性率為10.1%，將SLN和含標(biāo)記夾的淋巴結(jié)同時(shí)取出時(shí)，假陰性率可降至1.4%（P=0.03）。近期等［34］的前瞻性研究中，在98例cN+期乳腺癌患者（其中66例為cN1期乳腺癌患者）的腋窩放置金屬夾標(biāo)記SLN，結(jié)果cN1期乳腺癌患者的金屬夾位于SLN和非SLN的假陰性率分別為4.2%和16.7%。綜上認(rèn)為，在cN+期乳腺癌患者腋窩內(nèi)放置鈦夾標(biāo)記出陽(yáng)性SLN，若NACT后行SLNB可將標(biāo)記鈦夾的SLN檢出，則可降低SLNB的假陰性率至10.0%以?xún)?nèi)。

2.3 NACT行SLNB的時(shí)機(jī)

目前的研究認(rèn)為NACT前行SLNB可行，NACT前SLN陰性的乳腺癌患者化療后可免除ALND；但對(duì)于NACT前SLN陽(yáng)性的患者，即使化療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰，也應(yīng)推薦行ALND；NACT前僅SLN轉(zhuǎn)移或NACT后ALN轉(zhuǎn)陰的患者往往失去保留腋窩的機(jī)會(huì)［35］，因此2017年St.Gallen會(huì)議專(zhuān)家共識(shí)指出cN0期且接受NACT的乳腺癌患者化療后行SLNB更合適［36］。多項(xiàng)研究［37-38］亦報(bào)道cN0期乳腺癌患者NACT后可行SLNB，若SLN陰性，則可免除ALND；若SLN存在微轉(zhuǎn)移、宏轉(zhuǎn)移或ITC，則必須行ALND。cN+期乳腺癌患者NACT后行SLNB亦可行，但需滿(mǎn)足相應(yīng)技術(shù)條件來(lái)降低其假陰性率。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指南（2017年版）［39］指出：⑴對(duì)于初始ALN陽(yáng)性NACT后ALN臨床轉(zhuǎn)陰且SLN陰性的乳腺癌患者，經(jīng)與患者充分溝通，滿(mǎn)足cT1-3N1、雙示蹤劑顯像、檢出≥3枚SLN、于NACT前穿刺活檢陽(yáng)性的ALN放置標(biāo)記夾并于術(shù)中檢出時(shí)，可以免除ALND；⑵對(duì)于初始ALN陽(yáng)性且NACT后ALN仍為臨床陽(yáng)性的乳腺癌患者，或轉(zhuǎn)為臨床陰性，但SLN存在微轉(zhuǎn)移、宏轉(zhuǎn)移或ITC者，應(yīng)該行ALND。但也有學(xué)者［36］認(rèn)為SLN微轉(zhuǎn)移或ITC不影響患者的總生存期及無(wú)復(fù)發(fā)生存期，因此SLNB后不必行ALND。筆者認(rèn)為，微轉(zhuǎn)移及ITC是腫瘤細(xì)胞侵犯的基礎(chǔ)，且NACT后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式尚不清楚，為避免轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，不能盲目省略ALND。

3 小結(jié)

SLNB已成為cN0早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但非早期乳腺癌患者行新輔助化療過(guò)程中SLNB的應(yīng)用是否具有同樣的價(jià)值，如何保證SLNB的準(zhǔn)確率及假陰性率，目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)。對(duì)于SLN微轉(zhuǎn)移目前證據(jù)證實(shí)轉(zhuǎn)移灶多于3個(gè)的患者，預(yù)后較差，臨床治療中應(yīng)予以重視。NACT前行SLNB可行，其中NACT前SLN陰性的患者化療后可免除ALND。SLNB用于NACT后更具有臨床意義，尤其對(duì)于初始cN+期NACT后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者，但需滿(mǎn)足相應(yīng)技術(shù)條件以降低NACT后SLNB的假陰性率。目前SLNB不能完全替代ALND，對(duì)于不符合Z0011試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以及NACT后腋窩淋巴結(jié)仍為陽(yáng)性的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療仍為ALND。