茶多酚對(duì)糖代謝調(diào)節(jié)作用的機(jī)理探討

楊柳媛，許陸達(dá)，林裕華，陳進(jìn)川，黃蘇萍

福建中醫(yī)藥大學(xué)，350122

糖尿病是指由于胰島素分泌和（或）作用缺陷而引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2017年全球糖尿病地圖報(bào)道，2017年我國(guó)大陸糖尿病患病率為10.9%，約有400 萬(wàn)人（20～79 歲）死于糖尿病。

我國(guó)是茶葉大國(guó)，而茶葉早已被證實(shí)具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗輻射、降血壓和增強(qiáng)機(jī)體免疫力等多種功效[1]，尤其是在防治糖尿病方面有顯著成效[2]。吳寧[3]通過(guò)對(duì)臨床160 例患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，茶多酚可以顯著降低餐前、餐后血糖以及糖化血紅蛋白。柳俊輝等[4]發(fā)現(xiàn)廣西甜茶多酚干預(yù)后的四氧嘧啶致高血糖小鼠，多食、多飲、多尿癥狀均明顯減輕；空腹血糖降低；糖耐量降低；總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）含量降低。茶多酚是茶葉中多酚類(lèi)物質(zhì)的總稱(chēng)，含有多種組分，其中的兒茶素類(lèi)化合物主要包括表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）、表兒茶素沒(méi)食子酸酯（ECG）、表兒茶素（EC）和表沒(méi)食子兒茶素（EGC）等，王進(jìn)[5]通過(guò)把胰臟勻液和茶多酚提取液共同孵化，發(fā)現(xiàn)EGCG 和ECG是茶多酚中的兩種主要生物活性成分。

茶多酚調(diào)節(jié)糖代謝的作用機(jī)制包括減少外源性糖的攝入及內(nèi)源性糖異生、改善胰島素的調(diào)節(jié)作用及抗氧化和抗炎癥等。本文概括了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)茶多酚治療糖尿病的研究進(jìn)展，從分子水平總結(jié)了相關(guān)酶、PI3K/Akt 通路、NF-κB 等多個(gè)降糖的作用靶點(diǎn)與機(jī)制。

一、減少外源性攝入

1.抑制消化

腸道對(duì)糖類(lèi)食物的消化作用是糖代謝的第一步，茶多酚可以抑制多種消化酶活性。阮妙蕓等[6]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了茶多酚多個(gè)組分對(duì)豬胰α-淀粉酶有抑制作用，抑制效率：茶多酚類(lèi)提取 物 混 合（28.3%） ＞EGC （22.5%） ＞ EGCG（19.5%），且抑制率與作用底物相關(guān)。李蘭[7]報(bào)道GCG、ECG、EGCG 和EC 抑制α-淀粉酶的IC50分別為35.0±2.8、69.0±3.6、280.9±2.0、328.4±7.8 μmol/L，且抑制方式均屬于非競(jìng)爭(zhēng)性。柴艷偉[8]也得出非競(jìng)爭(zhēng)性抑制的結(jié)論，且進(jìn)一步推斷茶多酚與α-淀粉酶的結(jié)合可能發(fā)生在形成酶-底物二元復(fù)合物之后。

2.抑制腸道吸收

Na+依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體是主要的腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[9]。李蘭[7]報(bào)道了綠茶水提物和茶多酚均可以抑制Coca-2 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，EGCG是此效應(yīng)的主要活性成分。有研究報(bào)道兒茶素、ECG和EGCG均可非競(jìng)爭(zhēng)性抑制Na+依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體功能，可減少葡萄糖的吸收[10]。但也有研究得出茶多酚不影響葡萄糖吸收的結(jié)論[11]。

二、降低內(nèi)源性生成

糖異生是指非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變成葡萄糖的過(guò)程，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）均是糖異生關(guān)鍵酶，目前國(guó)內(nèi)外不少研究已報(bào)道茶多酚可以抑制PEPCK 和G-6-Pase[12]以降低糖異生。Welch C 等[13]報(bào)道非洲kinkéliba 茶中含有EC 和EGC，能抑制H4IIE 大鼠肝癌細(xì)胞系中PEPCK信使RNA（mRNA）的表達(dá)從而抑制葡萄糖的產(chǎn)生。趙先哲[14]報(bào)道EGCG 能抑制PEPCK和G-6-Pase的mRNA的表達(dá)。有研究表明，炎癥因子也可介導(dǎo)糖異生，Liu Q 等[15]用NF-κB 抑制劑處理糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)NF-κB 抑制劑可以下調(diào)糖異生限速酶PEPCK的表達(dá)。

三、促進(jìn)利用及轉(zhuǎn)化

1.糖原合成增加

我們對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)文化的理解不能夠停留在事物的表面，龍、鳳等神獸是中國(guó)傳統(tǒng)文化的一部分，但是對(duì)這些吉祥物的使用也是有講究的，比如2008年北京奧運(yùn)會(huì)吉祥物的征選會(huì)上中國(guó)龍落選就值得大家思考，龍是中華民族的圖騰，是吉祥、如意、和諧、長(zhǎng)久的象征，代表中國(guó)無(wú)可厚非，但奧運(yùn)會(huì)是面向世界人民的，既要體現(xiàn)中國(guó)的傳統(tǒng)文化，又要顧及西方的文化，因?yàn)樵谖鞣?，龍是邪惡、殘暴、?shì)利的化身。如果只考慮中國(guó)文化使用了龍的形象，將不利于吉祥物的國(guó)際市場(chǎng)開(kāi)發(fā)。龍落選不代表中國(guó)傳統(tǒng)文化落選，在適當(dāng)?shù)牡胤竭\(yùn)用恰當(dāng)?shù)男蜗蟛拍芨玫赝怀鲋袊?guó)傳統(tǒng)文化的內(nèi)涵，否則只會(huì)適得其反。

糖原合成是葡萄糖代謝的主要通路之一，糖原合成增加可以清除血液中過(guò)量的葡萄糖。糖原合成酶激酶-3β可抑制糖原合成酶活性，負(fù)向調(diào)節(jié)糖原合成。Qin B等[16]報(bào)道茶多酚降低糖原合成酶激酶-3β（Gsk-3β）mRNA表達(dá)，提高糖原合成酶1（Gys1）表達(dá)。KIM JJ 等[17]通過(guò)14C-葡萄糖標(biāo)記的方法發(fā)現(xiàn)不同含量的ECCG 均可以提高HepG2 細(xì)胞的糖原合成量，并且EGCG 可以通過(guò)調(diào)節(jié)Gsk-3β進(jìn)一步提高糖原合成酶的作用。此外，Gsk-3β是Akt 的底物之一，提高PI3K/Akt 活性也可能是增強(qiáng)糖原合成的途徑之一[18]。

2.機(jī)體攝取葡萄糖增加

肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜上的攜帶葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT-4）來(lái)攝取血液中的葡萄糖。趙先哲[14]報(bào)道EGCG 可提高大鼠骨骼肌細(xì)胞膜的GLUT-4含量，而王艷[12]也發(fā)現(xiàn)EGCG可提高骨骼肌GLUT-4 mRNA 水平。葡萄糖激酶（GK）是僅存于肝臟的一種己糖激酶，在血糖處于高水平時(shí)才具有活性，GK可以將葡萄糖磷酸化，提高肝臟對(duì)葡萄糖的利用率。Klaus S 等[19]報(bào)道EGCG可以增加GK的表達(dá)，降低血液中的葡萄糖。趙先哲[14]也在大鼠實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了EGCE可提高肝臟葡萄糖激酶的mRNA水平。

四、增強(qiáng)調(diào)節(jié)胰島素作用

1.改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指肝臟、脂肪和肌肉細(xì)胞等組織對(duì)胰島素敏感性降低，在正常血清胰島素濃度下，對(duì)葡萄糖的攝取和利用降低。多個(gè)研究均證實(shí)茶多酚可降低糖尿病大鼠的血清胰島素水平及胰島素敏感指數(shù)ISI[20-22]。胰島素與受體結(jié)合后，胰島素受體底物（IRS）發(fā)生酪氨酸磷酸化，激活PI3K/Akt通路，上調(diào)GLUT以攝取葡萄糖。茶多酚可以調(diào)控此通路中有多個(gè)蛋白的水平。李易等[23]報(bào)道DN大鼠EGCG灌胃治療后腎臟組織p-PI3K和p-Akt的蛋白表達(dá)水平上調(diào)。李河[24]發(fā)現(xiàn)ECG 通過(guò)調(diào)節(jié)IRS-1/PI3K/Akt上的相關(guān)蛋白，促進(jìn)胰島素抵抗脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。夏燕萍等[25]報(bào)道，茶多酚改善了MS大鼠的糖脂代謝，其作用機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)MS大鼠過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體PPARγ的表達(dá)，進(jìn)而影響其下游PI3K、Akt、GLUT1和GLUT4的蛋白和mRNA的表達(dá)。

毛球族同族-3（TRB-3）是一種控制細(xì)胞生長(zhǎng)、應(yīng)激反應(yīng)和代謝過(guò)程的假性激酶，可直接與Akt結(jié)合并掩蓋其Thr308和Ser473磷酸化位點(diǎn)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，而茶多酚可以降低TRB-3 的mRNA 和蛋白水平，解除其對(duì)Akt 磷酸化的抑制[26]。王曉芹[27]發(fā)現(xiàn)茶多酚干預(yù)高脂飲食大鼠后，血糖、胰島素、炎癥和抗氧化能力均有改善，TGF-β和p-Smad2/3的基因和蛋白表達(dá)水平均升高，推測(cè)TGF-β/Smad信號(hào)通路可能與胰島素抵抗相關(guān)。

2.保護(hù)β細(xì)胞

3.改善胰島素受體底物功能

胰島素受體底物（IRS）是胰島素調(diào)節(jié)通路中的重要分子，胰島素與受體結(jié)合后，IRS發(fā)生酪氨酸磷酸化，激活PI3K/Akt 途徑。GTP 可以同時(shí)提高IRS-1和IRS-2[16]。Cao等[32]用綠茶茶多酚飼料喂養(yǎng)胰島素抵抗大鼠，發(fā)現(xiàn)肝臟中IRS2以及肌肉中IRS1 的表達(dá)提高。夏燕萍等[25]發(fā)現(xiàn)茶多酚可以上調(diào)脂肪組織PPARγ、PI3K、IRS1、IRS2 的mRNA及蛋白表達(dá)水平，推斷IRS1、IRS2的上調(diào)是經(jīng)過(guò)由PPARγ、PI3K介導(dǎo)的。

茶多酚可以抑制IRS 絲氨酸／蘇氨酸磷酸化，提高IRS 正常的酪氨酸磷酸化。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可使胰島素受體底物IRS-1去磷酸化，而茶多酚可以減少PTP1B 的合成，激活I(lǐng)RS-1/Akt/GLUT信號(hào)通路[33]。

五、抗炎作用

炎癥因子在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到不可忽視的作用。任仲坤等[34]發(fā)現(xiàn)EGCG 可以降低心肌細(xì)胞炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的含量。何少棲[22]也報(bào)道EGCG 可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠肝臟IL-1β mRNA、IL-6 mRNA的水平。

Gerges等[35]發(fā)現(xiàn)EGCG可以降低Sprague-Dawley 大鼠結(jié)腸組織IL-6、TNF-a、NF-kB mRNA 水平，進(jìn)一步推斷EGCE 的抗炎作用可能是通過(guò)NF-kB 介導(dǎo)的。晚期糖基化終末端產(chǎn)物（AGEs）能激活糖基化終末端產(chǎn)物受體（RAGE），促發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激IL-1、IL-6 等炎癥因子的釋放。鐘源等[36]報(bào)道EGCG可降低AGEs合成、提高血清水溶性RAGE、抑制AGEs-RAGE通路，從而緩解炎癥因子的生成。胡徽祥[37]發(fā)現(xiàn)茶多酚可以防止蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)，抑制AGEs形成，抑制率達(dá)81.03%，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是通過(guò)延緩美拉德反應(yīng)和螯合鐵離子以阻斷AGEs形成。茶多酚可以抑制醛糖還原酶活性從而降低AGEs的積累[38]，從而發(fā)揮抗炎作用。

六、抗氧化作用

茶多酚的抗氧化能力體現(xiàn)在提高抗氧化酶活性、清除自由基，以及通過(guò)絡(luò)合活性氧（ROS）所必須的金屬離子。牛麗[39]報(bào)道EGCG、EGC 處理高糖誘導(dǎo)的HLEC 細(xì)胞24 h 后，細(xì)胞體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的活性顯著提高，丙二醛（MDA）、NO的含量下降。趙先哲[14]報(bào)道了相同結(jié)果，驗(yàn)證茶多酚可以提高大鼠血清總抗氧化能力T-AOC。

于同利[40]報(bào)道EGCG 可以降低高糖狀態(tài)下大鼠晶狀體細(xì)胞的線(xiàn)粒體活性氧、提高線(xiàn)粒體膜電位、提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)陽(yáng)性率、減少晶狀體上皮細(xì)胞死亡。NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）抗氧化應(yīng)激反應(yīng)通路是細(xì)胞最主要的內(nèi)源性抗氧化途徑，EGCG 能激活Nrf2/ARE 通路[41]。任仲坤等[34]報(bào)道EGCG 能激活心肌細(xì)胞核內(nèi)Nrf2 介導(dǎo)的抗氧化通路，提高心肌組織中Nrf2 介導(dǎo)的Ⅱ相解毒酶血紅素氧合酶-1（HO-1）和醌氧化還原酶1（NQO1）的表達(dá)。Grzesik M 等[42]在ABTS 自由基清除實(shí)驗(yàn)中，兒茶素與多種抗氧化物質(zhì)比較，具有最高的清除能力，在FRAP法中，具有最高的Fe3+清除能力。

七、改善糖尿病并發(fā)癥

糖尿病以慢性血糖升高為特征，伴有多飲、多食、多尿和體重減輕等表現(xiàn)，晚期會(huì)出現(xiàn)眼、腎、心血管和神經(jīng)的功能損害等。有研究表明茶多酚干預(yù)可降低糖尿病患者糖基化酶（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）和糖化血紅蛋白（HbAlc）水平，但不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)明顯改善[3]。茶多酚可改善眼、腎和心血管等多個(gè)系統(tǒng)的糖尿病并發(fā)癥。

1.早期改善糖尿病性晶狀體渾濁、維持晶狀體抗氧化性；降低晶狀體上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體活性氧產(chǎn)生，降低細(xì)胞死亡率[43-44]；降低糖尿病小鼠VEGF 表達(dá)、抑制糖尿病性視網(wǎng)膜新生血管的生成，緩解視網(wǎng)膜病變[45]。

2. 降低血尿素氮（BUN）和血清肌酐濃度（SCr），提高大鼠腎臟Thr308 位點(diǎn)和Ser473 位點(diǎn)p-AKT， 改 善 腎 組 織 形 態(tài) 和 功 能[46]； 降 低IL-1β mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α等炎癥因子水平[47]；提高SOD活性并降低MDA含量，改善腎臟抗氧化功能[28]。

3.提高大鼠左心室舒張末期壓力、左心室收縮壓和左心室內(nèi)壓上升段/下降段最大變化速率的絕對(duì)值、心臟指數(shù)和左心室指數(shù)，改善糖尿病大鼠心臟功能；提高血清SOD、CAT、GSH-Px 活性，降低MDA含量，改善心臟抗氧化功能；降低膠原面積/心肌總面積、Col-I、Col-III，提高Col-I/Col-III，降低心肌纖維化[48-49]。

八、總結(jié)

糖代謝異常是糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，茶多酚對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用機(jī)制可以總結(jié)如下：一是抑制消化酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子，減少葡萄糖體外攝入；二是抑制PEPCK、G-6-Pase 和Gsk-3β活性，促進(jìn)GK合成，減少葡萄糖體內(nèi)生成并增強(qiáng)轉(zhuǎn)化；三是改善胰島素抵抗和胰島素受體功能，增強(qiáng)PI3K/Akt 通路的糖代謝調(diào)節(jié)作用；四是抗炎、抗氧化，保護(hù)胰島-β細(xì)胞功能。茶多酚作為來(lái)源于茶葉的植物多酚，有著其卓越的糖代謝調(diào)節(jié)功能，具有開(kāi)發(fā)為糖尿病治療藥物的潛質(zhì)。