直腸胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特征和治療

張信華

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）發(fā)病率不高，僅占胃腸道腫瘤的3%左右，但這個少見的特殊類型腫瘤卻開啟了實(shí)體瘤靶向治療的新時代［1］。GIST常見于胃和小腸，直腸GIST約占3%～5%左右，是GIST的第三常見部位［2-3］。直腸GIST起病隱匿，腫瘤早期一般沒有特異性癥狀。多個臨床研究均提示，傾向于局部復(fù)發(fā)的生物學(xué)行為有別于其他部位GIST［4-5］；同時，由于好發(fā)于直腸下段，狹窄的盆腔加上保肛的強(qiáng)烈愿望常常導(dǎo)致手術(shù)充滿挑戰(zhàn)，尤其是體積較大的直腸GIST。本文結(jié)合近年文獻(xiàn)和診治經(jīng)驗(yàn)對直腸GIST的臨床特點(diǎn)和治療作簡要介紹。

一、直腸GIST的臨床病理特征

GIST起源于胃腸道的Cajal起搏細(xì)胞或其前體細(xì)胞，因而常見于起搏細(xì)胞相對集中的胃上部和空腸起始部［2］。結(jié)直腸GIST少見，尤其是結(jié)腸部位，十分罕見。而直腸則是GIST的第三常見部位，且好發(fā)于直腸中下段，具體原因不明確。直腸GIST通常起源于黏膜下層或肌層，常向腔外膨脹性生長。出現(xiàn)局部壓迫癥狀，例如排便或排尿困難，或者肛管部位GIST引起排便不適感是首診的常見癥狀。部分病理特征與小腸GIST近似，例如腫瘤均有假包膜，鏡下形態(tài)通常為梭形細(xì)胞，其免疫組化特點(diǎn)也表現(xiàn)為CD117、DOG-1強(qiáng)陽性［6］。直腸GIST的突變狀態(tài)也與小腸GIST相近，KIT外顯子11突變常見，外顯子9突變和KIT/PDGFRA野生型均可見于直腸GIST，但PDGFRA突變極少發(fā)生于直腸 GIST［7］。據(jù) 2017 年 Hawkins等［8］報道，美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫1998至2012年登記的直腸GIST 333例，中位腫瘤大小為4.0 cm，病理高級別（high grade）占46%。同年紐約MSKCC單中心回顧47例接受手術(shù)治療的原發(fā)直腸GIST，中位腫瘤大小4～5 cm，腫瘤下緣距肛緣中位距離為4.0 cm，高危比例為72.3%［9］。與胃GIST相比，原發(fā)的直腸GIST惡性危險度更接近于小腸GIST，在同樣腫瘤大小或核分裂像的情況下，其惡性危險度高于胃GIST［10］。我們知道，胃小GIST（＜2 cm）常見，且絕大多數(shù)為近乎良性；但直腸部位小GIST，盡管發(fā)病率低，術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移卻比較常見［10］。2017年Yasui等［4］報道 2003年到2007年日本多家醫(yī)院登記的24例直腸GIST，中位大小4.5 cm，高危比例45%；所有患者的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率達(dá)30.4%，且低?；颊叩膹?fù)發(fā)率也達(dá)到25%。這些特點(diǎn)明顯有別于胃和小腸GIST：低危胃GIST復(fù)發(fā)率極低；且胃和小腸GIST術(shù)后復(fù)發(fā)常表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)移或腹腔種植轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)少見［11］。

二、直腸GIST的診斷

由于多數(shù)直腸GIST位于直腸中下段甚至肛管，直腸指檢多數(shù)可以捫及腫物。其特點(diǎn)是黏膜光滑，在黏膜下或肌層呈類圓形隆起，質(zhì)韌，相對固定。內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡（EUS）或經(jīng)直腸超聲、CT、MRI等檢查是常用的輔助檢查。和直腸癌相似，MRI和EUS（或經(jīng)直腸超聲）對盆底區(qū)域的直腸GIST尤其重要。盡管病理仍是確診的唯一標(biāo)準(zhǔn)，但有研究顯示，EUS 對結(jié)直腸黏膜下病變的總體診斷符合率為91.9%［12］。直腸GIST與其他部位GIST一樣，都具有假包膜，呈膨脹性生長，在狹窄的盆底區(qū)域，MRI對于腫瘤來源和邊界的顯示有獨(dú)特優(yōu)勢。直腸GIST應(yīng)與其他黏膜下腫瘤如平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤等相鑒別；同時，對于直腸前壁的外生型GIST，需要與前列腺或?qū)m頸陰道來源腫瘤鑒別。由于經(jīng)直腸前列腺穿刺已經(jīng)非常普及，早年一些醫(yī)院按前列腺癌行前列腺切除術(shù)，術(shù)后病理診斷GIST的病例已經(jīng)越來越少。只要對直腸GIST有一定的了解，確定治療方案前能夠忠實(shí)貫徹多學(xué)科討論，誤診的可能性就會降低。

2017年版中國GIST 診治共識建議［14］，對于可完整切除的直腸GIST，術(shù)前不推薦進(jìn)行常規(guī)活檢。而對于腫瘤直徑較大、避免喪失肛門功能，需要進(jìn)行術(shù)前新輔助藥物治療的患者，應(yīng)行活檢。直腸中下段GIST的活檢，可以參照前列腺穿刺，可以在直腸超聲引導(dǎo)下以Trucut針（粗針）穿刺，獲得足夠的腫瘤組織，滿足組織學(xué)診斷和基因突變檢測。這種方式的活檢陽性率極高，顯著優(yōu)于其他部位GIST優(yōu)選的EUS下細(xì)針抽吸活檢（EUS-FNA）。

三、直腸GIST的治療

首診合并轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)的直腸GIST治療原則與其他部位的進(jìn)展期GIST相近，首選伊馬替尼靶向治療。原發(fā)的直腸小GIST區(qū)別于胃小GIST，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)限期手術(shù)治療［13］。術(shù)后根據(jù)惡性危險度決定是否進(jìn)行術(shù)后輔助治療［14-15］。低危無需術(shù)后輔助，高危建議至少接受3年輔助治療。以往中危的治療時限不確定。2015年由北京腫瘤醫(yī)院和301醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行的回顧性研究［16］提示中危的直腸GIST接受輔助治療較單純觀察的患者無復(fù)發(fā)生存明顯改善。因此，2017年GIST中國專家共識建議小腸和直腸中危GIST也應(yīng)該接受至少3年的術(shù)后輔助治療［13］。

1.術(shù)前新輔助治療：對于局限性直腸GIST，從前文提到的北美兩項(xiàng)較大宗病例的回顧研究可見，直腸GIST首診中位大小接近5 cm，而且常位于直腸下段［8-9］。腫瘤通常往腔外生長，由于盆腔骨性結(jié)構(gòu)限制，手術(shù)要獲得陰性切緣有時會異常困難，同時還要考慮肛門功能保留的問題。在伊馬替尼術(shù)后輔助治療廣泛應(yīng)用之前，就有不少病例報告提示直腸GIST術(shù)前治療的良好療效。這個部位容易經(jīng)直腸活檢取得病理確診，且組織足夠進(jìn)行突變檢測，能夠幫助預(yù)測伊馬替尼的治療效果。實(shí)際上，近年6項(xiàng)回顧性研究共收集到83例應(yīng)用伊馬替尼術(shù)前輔助治療的直腸GIST，臨床獲益率高達(dá)98.8%，僅1例進(jìn)展，并且外科醫(yī)生關(guān)心的客觀緩解率達(dá)77.1%（部分緩解72.3%，完全緩解4.8%）［17-22］。由此可見，直腸GIST應(yīng)該是伊馬替尼術(shù)前治療的最佳適應(yīng)證之一。5 cm以上的直腸GIST術(shù)前輔助治療能夠提高生存獲益（P=0.03），因此推薦＞5 cm直腸GIST均接受術(shù)前輔助治療，腫瘤降期再手術(shù)。MSKCC的單中心研究顯示伊馬替尼術(shù)前輔助治療可以明顯提高保肛率（92%vs.48%），同時伊馬替尼的應(yīng)用明顯改善腫瘤學(xué)結(jié)局，表現(xiàn)為在伊馬替尼出現(xiàn)前后切緣陽性率均為30%左右的情況下，沒有接受輔助治療者局部復(fù)發(fā)率達(dá)26%，而接受輔助治療則無一例術(shù)后局部復(fù)發(fā)。同時，伊馬替尼圍手術(shù)期應(yīng)用能明顯改善患者總生存。以上研究顯示，伊馬替尼術(shù)前輔助治療腫瘤降期效果明顯，能夠提高保肛率，降低切緣陽性率并且能夠改善患者總生存。伊馬替尼圍手術(shù)期治療應(yīng)該是5 cm以上、直腸下段GIST的最佳適應(yīng)證之一。

術(shù)前靶向治療至腫瘤不再退縮視為達(dá)到藥物治療的最大效應(yīng)，此時應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)治療。最大效應(yīng)通常發(fā)生在靶向治療的6個月到12個月之間，也有患者治療一年以后腫瘤仍呈現(xiàn)緩慢退縮。對于這個特殊部位GIST，筆者傾向于嚴(yán)密隨診，等待藥物治療到達(dá)最大效應(yīng)，也就是前后兩次影像學(xué)檢查腫瘤不再退縮的時候再手術(shù)。由于完全緩解率小于5%，不宜到達(dá)最大效應(yīng)后仍一直延長靶向治療的時間，以免腫瘤耐藥進(jìn)展錯過手術(shù)機(jī)會。

2.直腸GIST的手術(shù)方式：由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見，手術(shù)目標(biāo)是獲得陰性切緣的完整腫瘤切除，無需淋巴結(jié)清掃，也無需常規(guī)進(jìn)行直腸系膜全切除（TME）［23］。隨著伊馬替尼術(shù)前治療的應(yīng)用推廣，局部或微創(chuàng)手術(shù)例如經(jīng)肛門局部切除，經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM），經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)（TAMIS），骶入路直腸GIST切除，經(jīng)腹直腸低前切除（LAR）等術(shù)式越來越常用，而以往常見的腹會陰聯(lián)合切除（APR）以及半盆或全盆臟器切除已經(jīng)少見［8］。前面提到的北美國家癌癥數(shù)據(jù)庫333例直腸GIST報道顯示，直徑＞5 cm是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。5 cm以下，局部切除（49%）與擴(kuò)大手術(shù)（47.4%，APR/LAR等）生存無顯著差異（P＞0.71），提示5 cm以下的直腸GIST局部切除已經(jīng)足夠。

3.直腸GIST的手術(shù)方式和路徑：經(jīng)腹和經(jīng)肛門是直腸GIST最常使用的手術(shù)入路。其選擇取決于腫瘤的大小和具體部位，體積較小的（直徑3 cm左右）直腸GIST適用于局部切除。直腸上段者可選擇經(jīng)腹入路或者TEM，完成腫瘤切除并基底部直腸壁全層切除縫合。直腸下段內(nèi)生型GIST可以經(jīng)肛或經(jīng)陰道進(jìn)行局部切除。直腸下段后壁外生型GIST，經(jīng)骶入路（Kraske）的直腸局部切除也是可選入路。3～5 cm壁間型或外生型以及5 cm以上的直腸中下段GIST手術(shù)通常困難。腹腔鏡手術(shù)可以提供更好的手術(shù)顯露，能夠直視下辨認(rèn)腫瘤包膜、判斷分葉狀腫瘤的完整形態(tài)，可能有助于減少R1甚至R2切除（殘留腫瘤）的發(fā)生。對于低位或者超低位直腸GIST，施行經(jīng)腹入路手術(shù)時，若術(shù)前肛門括約肌功能良好，有強(qiáng)烈保肛意愿者，可以輔以直腸經(jīng)肛門吻合術(shù)（Parks手術(shù)）、ISR等。若患者術(shù)前肛門括約肌功能不佳，則建議實(shí)施Hartmann手術(shù)。經(jīng)腹或經(jīng)肛或者兩者聯(lián)合（腹腔鏡輔助的TaTME）應(yīng)根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。盡管TaTME 手術(shù)尚存爭議，中國專家就TaTME 的手術(shù)入路已經(jīng)達(dá)成如下共識［24］：在遵循直腸腫瘤根治手術(shù)的基本原則以及TME 理念的前提下，基于當(dāng)前的腹腔鏡設(shè)備及手術(shù)器械，更傾向于腹腔鏡輔助TaTME手術(shù)。對于男性、前列腺肥大、肥胖、腫瘤直徑超過4 cm、直腸系膜肥厚、低位直腸前壁腫瘤、骨盆狹窄等“困難骨盆”的患者，TaTME可能較經(jīng)腹TME 手術(shù)更具優(yōu)勢。至于單純內(nèi)鏡下切除，由于缺乏中長期的高級別腫瘤結(jié)局相關(guān)證據(jù)，不推薦將結(jié)腸鏡作為GIST的治療手段。

綜上所述，直腸GIST盡管少見，但其特殊的部位和生物學(xué)行為值得我們?nèi)リP(guān)注和重視。規(guī)范化臨床評估和多學(xué)科綜合治療能夠讓這部分患者獲得良好的治療效果。對于直腸GIST的一些特殊臨床類型，例如KIT外顯子9突變的患者，圍手術(shù)期伊馬替尼治療的劑量和時限如何確定；又例如巨大直腸GIST靶向治療后腫瘤退縮不明顯的患者，是施行聯(lián)合臟器切除犧牲臟器功能還是持續(xù)以伊馬替尼維持治療，密切監(jiān)測直至進(jìn)展再手術(shù)？類似的問題仍然存在爭議和不確定性，有待開展多中心的回顧或前瞻性研究，以便更好了解和診治這個特殊部位的少見腫瘤類型。