吳明豪 于恩彥
作者單位:233030 蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院(吳明豪)
310022 浙江省腫瘤醫(yī)院(于恩彥)
阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD)是癡呆癥最常見的原因,起病緩慢,是以記憶下降為主的認(rèn)知功能障礙,呈進行性加重,目前仍無法逆轉(zhuǎn)。根據(jù)2015年世界阿爾茨海默病報告[1]顯示,全球有4680萬人患有AD,預(yù)計到2030年,這一數(shù)字將增加至7470萬,到2050年將增加至1.315億。2015年估計AD治療總成本為8180億美元,預(yù)計到2018年將上升至1萬億美元,這將會帶來極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織已將AD的經(jīng)濟和社會影響視為公共衛(wèi)生優(yōu)先事項[2]。AD早期干預(yù)來減少或改善認(rèn)知功能下降,也已經(jīng)是一個引人注目的公共衛(wèi)生問題。但是到目前為止,對于AD的治療仍缺乏有效療法,提示在AD的更早階段進行預(yù)防及干預(yù),可能會對延緩AD進展起到至關(guān)重要的作用。
目前治療AD的藥物主要針對膽堿能和谷氨能的神經(jīng)傳遞,包括膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,對AD的認(rèn)知癥狀有一定的改善作用,但是難以阻止疾病的進展。目前的實驗室工作及臨床實驗表明,即使在輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment,MCI)階段和AD早期階段進行干預(yù)和治療,預(yù)后仍然不理想。很多新藥物也在進行試驗,然而都只是在MCI階段和AD早期階段進行的試驗,3期臨床試驗階段的療效不太樂觀,一些關(guān)于疾病修飾療法的研究也屢遭失敗。說明AD的早期干預(yù)及治療可能需要在MCI階段之前進行。大量的研究和臨床工作都在尋找AD的疾病修飾療法,以延緩進展成癡呆的速度。但迄今為止,仍無任何已知的干預(yù)措施能夠治愈AD,在延緩AD的進展方面也少有突破。AD的治療策略也逐漸從專注于癡呆人群的治療向AD臨床前階段人群的早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變,其目的是在明顯的臨床癥狀出現(xiàn)之前進行預(yù)防及干預(yù)。
很多個體在客觀認(rèn)知下降之前,記憶或者其他認(rèn)知領(lǐng)域有了自我感知的下降。1982年Reisberg等[3]提出相關(guān)概念之后,Jessen等[4]于2014年提出了主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline,SCD)的診斷框架,將SCD定義為患者自身感知到認(rèn)知水平較前下降,但是客觀檢查并沒有達(dá)到MCI或癡呆的程度,并且這種認(rèn)知下降是持續(xù)性的,與急性事件無關(guān),并且不是由焦慮抑郁等負(fù)性情緒引起或其他精神神經(jīng)疾病,如代謝性疾病、感染、藥物濫用、中毒以及系統(tǒng)性疾病等導(dǎo)致。同時也指出,疊加以下條件的SCD為AD臨床前期SCD 的可能性大:(1)以記憶下降為主要表現(xiàn),而不是其他認(rèn)知領(lǐng)域損害;(2)疾病時間≤5年;(3)起病年齡≥60歲;(4)總是擔(dān)心認(rèn)知下降;(5)感覺自己的認(rèn)知比同年齡的人差;(6)認(rèn)知下降得到知情者證實;(7)有載脂蛋白Eε4(APOEε4)基因型;(8)有AD生物標(biāo)志物依據(jù)。
記憶的主觀下降在老年人群中很普遍,是一種非特定的癥狀。其與許多情況有關(guān),如正常的老化、人格特征、精神疾病、神經(jīng)和內(nèi)科疾病、藥物濫用和藥物治療[4]。SCD是一種主觀感受,其也容易受到情感、個性、健康問題的影響。目前SCD被廣泛認(rèn)為與情感狀態(tài)相關(guān),特別是焦慮、抑郁之間存在較為復(fù)雜的關(guān)系。通過系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)[5],橫斷面研究結(jié)果一致認(rèn)為,SCD與情感癥狀之間存在正相關(guān)。但是縱向研究的結(jié)果不完全相同,但也表明了SCD與抑郁之間可能存在的相互影響。SCD與焦慮之間的關(guān)系似乎是由對功能喪失的擔(dān)憂所驅(qū)動的。在與專業(yè)人員咨詢后,SCD個體的焦慮會被削弱或消除。雖然該部分SCD人群存在焦慮、抑郁、人格等問題,然而,這些研究對象并不一定符合精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于這些在情感、個性和健康問題的影響下出現(xiàn)SCD的個體,干預(yù)可以改善心理功能和整體生活質(zhì)量。
在SCD人群中有相當(dāng)部分人在后來的隨訪中被發(fā)現(xiàn)患有MCI、AD或其他類型的認(rèn)知障礙。橫斷面研究顯示在SCD的人群中有AD相關(guān)的生物標(biāo)志物證據(jù),會增加AD臨床前期的患病率[6]??v向隨訪研究也發(fā)現(xiàn),SCD會增加未來的認(rèn)知功能下降以及轉(zhuǎn)化成MCI和AD癡呆的風(fēng)險[7]。系統(tǒng)綜述結(jié)果表明,在老年人群中,主觀認(rèn)知下降的老年人轉(zhuǎn)化成癡呆或輕度認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險為1.5~3倍[8]。薈萃分析結(jié)果也表明,有主觀記憶下降但無客觀認(rèn)知損害的老年人,患癡呆癥的幾率是沒有主觀認(rèn)知下降的老年人的兩倍[9]。神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和生物化學(xué)研究證據(jù)顯示,AD在臨床癡呆癥狀出現(xiàn)前幾年,甚至幾十年其病理生理過程即已開始[14]。另一方面,一些主觀認(rèn)知下降的個體在標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知測試中未出現(xiàn)相應(yīng)認(rèn)知受損表現(xiàn),也可能與認(rèn)知功能的代償有關(guān)。對于部分老年人,SCD可能代表了一個AD的臨床前階段。因此,SCD人群是AD的重要干預(yù)目標(biāo)。
銀杏葉提取物目前被廣泛應(yīng)用于與年齡相關(guān)疾病的研究和臨床試驗,也包括各種退行性疾病,如AD、血管性癡呆等。在AD患者中,銀杏葉提取物的服用證明是安全且可耐受的,但是其療效的證據(jù)有限。Canevelli等[11]發(fā)現(xiàn),AD患者聯(lián)合服用12個月銀杏葉提取物和AChEIs后,MMSE評分出現(xiàn)了小幅度且顯著的改善,但是ADAS-Cog分?jǐn)?shù)并無顯著變化。在SCD人群中的隨機對照研究發(fā)現(xiàn),通過為期2個月的銀杏葉提取物240mg/d治療的SCD個體,處理任務(wù)的反應(yīng)速度和正確率提高,研究表明了銀杏葉可以改善SCD個體的認(rèn)知靈活性。
藥物干預(yù)主要針對有客觀認(rèn)知下降的人群,在SCD人群中的藥物研究目前較少,數(shù)據(jù)有限,長期療效目前未知,藥物在使用時也會帶來一定的副作用,因此,藥物在這類人群中的使用受到較大的限制。并且考慮到SCD的病因及異質(zhì)性,臨床試驗可能包括非AD臨床前期的個體,服用治療AD的藥物,其療效是不確定的。
越來越多的非藥物干預(yù)逐漸用于改善或者維持老年人的認(rèn)知問題,包括認(rèn)知、社會和社會活動等因素,從而提高老年人的生活質(zhì)量。SCD個體也保持相對完整的認(rèn)知功能,且具有更高的認(rèn)知儲備,并且與藥物干預(yù)相比,非藥物干預(yù)無明顯的副作用,且具有更高的成本效益,可能也是SCD干預(yù)的一個可行選擇。目前用于SCD個體的非藥物干預(yù)多種多樣,包括認(rèn)知干預(yù)、社會心理干預(yù)、運動等。Clare等從非藥理學(xué)的角度將認(rèn)知干預(yù)劃分為認(rèn)知刺激、認(rèn)知康復(fù)和認(rèn)知訓(xùn)練。認(rèn)知康復(fù)目前應(yīng)用于認(rèn)知障礙的老年人,在SCD人群中未有相關(guān)研究報道。另外兩種干預(yù)措施已應(yīng)用于SCD的老年人,主要以認(rèn)知訓(xùn)練為主。
5.1 認(rèn)知刺激 認(rèn)知刺激,是一種個體化的非特異性的干預(yù)方式,參與者可以通過群體活動來訓(xùn)練他們的社會功能和認(rèn)知功能,包括小組討論、有組織的休閑活動以及一些與過去的經(jīng)歷和記憶有關(guān)的針對性的治療性談話。Clare等[12]將認(rèn)知刺激定義為參與一系列的活動和討論(通常是在一個小組中),目的是提高社會功能和認(rèn)知功能。
最新的一篇系統(tǒng)綜述[13],回顧了15項關(guān)于輕中度AD患者的認(rèn)知刺激干預(yù)的隨機對照研究,結(jié)果表明接受認(rèn)知刺激干預(yù)與接受常規(guī)護理的輕中度AD患者相比,其認(rèn)知能力和生活質(zhì)量均有顯著提高。在MCI人群的小樣本隊列研究也顯示[14],認(rèn)知刺激在提高MCI的聯(lián)想記憶能力方面比在正常老年人中更突出。單獨用于SCD的認(rèn)知刺激研究較少,Tsai等[15]基于社區(qū)SCD個體進行的認(rèn)知刺激及認(rèn)知訓(xùn)練影響的評估研究發(fā)現(xiàn),SCD個體在接受認(rèn)知刺激及認(rèn)知訓(xùn)練后,總體認(rèn)知功能得到改善,并且進行認(rèn)知訓(xùn)練的SCD個體語言記憶測試得到改善。并且這些改善在6個月后仍然存在。
5.2 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知訓(xùn)練的目的是改善或維持個體的認(rèn)知功能,以達(dá)到降低認(rèn)知下降的風(fēng)險,主要針對單個個體或者可以在小群體中實施,可以通過紙筆或者在電腦上進行操作。包括記憶、執(zhí)行功能、加工速度等方面的標(biāo)準(zhǔn)化任務(wù)的指導(dǎo)性練習(xí)。根據(jù)每個人的認(rèn)知能力水平進行調(diào)整認(rèn)知訓(xùn)練的難度,從而達(dá)到最佳效果。
在健康老年人中進行的大樣本認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)的隨機對照研究,發(fā)現(xiàn)記憶訓(xùn)練、推理訓(xùn)練及處理速度的訓(xùn)練干預(yù)都可以提高認(rèn)知功能,延緩認(rèn)知下降,改善日常生活功能,并且具有持久性。同樣,SCD個體也保持相對完整的認(rèn)知功能,且具有較高的認(rèn)知儲備。在SCD人群中的認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)同樣有一定療效[16-17]。
5.3 心理治療 心理治療對SCD的認(rèn)知和行為干預(yù)也有一定的效益。Smart等[18]的小樣本的隨機對照研究發(fā)現(xiàn),為期8周的正念訓(xùn)練不僅可以改善SCD個體的心理功能,即減少認(rèn)知方面的抱怨,提高記憶自我效能,也可以改善注意力,尤其是即刻注意力,而且能夠增加大腦神經(jīng)元的可塑性。
5.4 運動 研究發(fā)現(xiàn),運動可以影響心血管系統(tǒng),也可以直接增加神經(jīng)的可塑性,被認(rèn)為具有神經(jīng)保護作用[19]。大量的關(guān)于運動對于衰老和癡呆認(rèn)知活動的影響的系統(tǒng)綜述和薈萃分析,也表明運動可以改善認(rèn)知,并且可以降低癡呆的風(fēng)險[20]。日本一項為期17年的前瞻性隊列研究[21],發(fā)現(xiàn)在社區(qū)普通人群中無癡呆的老年人,每周在閑暇時間里進行一次或多次運動可以降低AD的長期風(fēng)險。Lautenschlager等[22]發(fā)現(xiàn),SCD的成年人中,為期6個月的身體活動項目在18個月的隨訪期間對認(rèn)知能力的提高有顯著的改善。德國一項大型對照研究[23],納入了2526例受試者的大型對照研究,發(fā)現(xiàn)較少的運動和SCD早期階段的AD風(fēng)險增加有關(guān),而SCD后期階段和MCI階段的進展為AD的風(fēng)險無明顯差異。說明在SCD早期階段,運動具有最高的保護潛力。
5.5 綜合性干預(yù) 研究發(fā)現(xiàn)[24],大約35%的AD與9個可控的風(fēng)險因素作用有關(guān),包括少年期低教育、中年高血壓、中年肥胖、聽力損失、老年抑郁、糖尿病、缺乏身體活動、吸煙和社會隔離。Baumgart等[25]總結(jié)了阿爾茨海默病協(xié)會對認(rèn)知功能下降和癡呆的可改變危險因素的證據(jù)狀況,該協(xié)會認(rèn)為,從以人群為基礎(chǔ)的角度來看,有強有力的證據(jù)表明,定期的體育活動和心血管風(fēng)險因素(糖尿病、肥胖、吸煙和高血壓)的管理可以降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險,并可能降低患AD的風(fēng)險。另有強有力的證據(jù)表明,健康的飲食和終生學(xué)習(xí)/認(rèn)知訓(xùn)練也可以降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險。Barnes等[26]通過不同的認(rèn)知訓(xùn)練及運動類型的聯(lián)合干預(yù)研究發(fā)現(xiàn),在不活躍的SCD人群中,12周的認(rèn)知和運動的聯(lián)合干預(yù)對總體認(rèn)知功能有顯著的影響,研究并未發(fā)現(xiàn)不同的認(rèn)知訓(xùn)練內(nèi)容及運動的類型之間的聯(lián)合對于認(rèn)知功能改善的差異性,這些發(fā)現(xiàn)可能反映了實踐的影響,也可能表明在這類SCD人群中,認(rèn)知活動的頻率比活動類型更重要。Wilson等[27]進行的基于健康老年人的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn),在平均4.5年的隨訪中,參與認(rèn)知活動的頻率與進展成AD的風(fēng)險有關(guān),高頻率的認(rèn)識活動可以顯著降低進展成AD的風(fēng)險。Small等[28]研究發(fā)現(xiàn)短期的健康生活方式,結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練和身體鍛煉、減壓和健康飲食,對SCD個體的認(rèn)知功能和大腦新陳代謝有顯著影響。這樣的綜合干預(yù)可能會對SCD人群帶來更大的獲益。
SCD階段很可能會成為AD的干預(yù)及治療的更有效的時間窗,成為延緩認(rèn)知下降及神經(jīng)退化的一個更佳時期,在此階段的干預(yù)及治療,更有可能實現(xiàn)疾病的改善。然而目前尚未明確用于治療SCD的藥物,對于非藥物干預(yù)研究的證據(jù)也有限。在這一領(lǐng)域,未來會需要更多的縱向研究來探究更有效的方式,從而更早地控制AD的進展。