偏頭痛與癲癇共病研究進(jìn)展

康 賢 曾 暢 楊曉蘇△

（1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)沙410008；2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院健康管理中心，長(zhǎng)沙410008）

偏頭痛與癲癇是兩種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，兩者臨床表現(xiàn)都以發(fā)作性、暫時(shí)性腦功能障礙為特征，癥狀在發(fā)作間期回到基線狀態(tài)。臨床研究顯示，兩種疾病存在多種重疊形式，有著復(fù)雜和雙向的關(guān)聯(lián)，包括視覺(jué)癥狀、頭痛、胃腸道癥狀、自主神經(jīng)及感知覺(jué)癥狀等，并且偏頭痛與癲癇可以同時(shí)發(fā)生在一個(gè)病人身上，即兩者可以同時(shí)并存，可以均不是對(duì)方的危險(xiǎn)因素，也可以偏頭痛是某種癲癇或癲癇綜合征的表現(xiàn)。

從19世紀(jì)開(kāi)始，偏頭痛與癲癇的一些臨床癥狀的重疊就被醫(yī)生所觀察到。近年來(lái)人們開(kāi)始致力于研究偏頭痛與癲癇共同的發(fā)病機(jī)理，但是研究結(jié)果還是很少[1]。2012年美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所的報(bào)告指出：癲癇病人除了關(guān)注癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)外，還應(yīng)密切關(guān)注影響健康狀況的共患病問(wèn)題[2]。偏頭痛是癲癇共患病發(fā)生率較高的疾病，可降低病人生活質(zhì)量，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，有必要進(jìn)行干預(yù)[3]。國(guó)內(nèi)也有一些關(guān)于偏頭痛與癲癇共病的發(fā)病機(jī)制與臨床特點(diǎn)的研究，但缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外近年來(lái)對(duì)偏頭痛與癲癇共病的文獻(xiàn)，從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷、治療、預(yù)后等方面對(duì)偏頭痛與癲癇共病的研究進(jìn)展綜述如下，以提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)，激發(fā)人們對(duì)偏頭痛與癲癇共病的研究興趣，對(duì)偏頭痛與癲癇共病的臨床診斷與治療提供一定幫助。

1.流行病學(xué)

國(guó)外研究顯示，普通人群中偏頭痛的發(fā)病率為5%～10%，但在癲癇病人中發(fā)病率是8%～23%，同樣在普通人群中癲癇的發(fā)病率是0.5%～1%，而在偏頭痛病人中癲癇的發(fā)病率上升至5.9%[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道：兒童良性中央顳區(qū)癲癇(benign epilepsy with centrotemporal spikes, BECTS)的偏頭痛共病可為39%，青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy, JME)的偏頭痛共病可高達(dá)48%[4]。除此之外，偏頭痛可以與良性枕葉癲癇(benign occipital epilepsy, BOEP)、良性Rolandic癲癇、皮質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)癲癇伴失神發(fā)作等癲癇共病。共病對(duì)疾病發(fā)作及病人的生活質(zhì)量均會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，管理負(fù)擔(dān)沉重。

2.發(fā)病機(jī)制

抗驚厥藥物可同時(shí)治療癲癇和偏頭痛，提示兩者可能存在共同的發(fā)病機(jī)制，如兩者均與新皮層細(xì)胞異常興奮相關(guān)，偏頭痛中細(xì)胞的異常興奮主要表現(xiàn)為皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制，而癲癇表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)元異常超同步化放電。谷氨酸是癲癇和偏頭痛共同的過(guò)度興奮介導(dǎo)因子。在對(duì)家族性偏癱型偏頭痛的研究中表明：①同樣的基因突變可以導(dǎo)致偏頭痛或者癲癇或者二者共病的發(fā)生；②家族性偏癱型偏頭痛的突變基因，如ATP1A2基因編碼的蛋白質(zhì)是通過(guò)調(diào)節(jié)膜電位水平，間接影響離子通道的開(kāi)放和功能。這兩點(diǎn)都支持偏頭痛與癲癇從根本上可能是神經(jīng)元興奮性異常引起的，雖然部分癲癇和偏頭痛都符合孟德?tīng)栠z傳定律，但大多情況下兩種疾病是由離子通道或離子傳輸分子的缺陷引起[5]。大部分研究顯示：D-絲氨酸水平升高，激活NMDA受體是癲癇發(fā)作的一大原因，可以展望D-絲氨酸水平升高可能是偏頭痛發(fā)作乃至慢性化的重要推動(dòng)因素[6]。

3.臨床特點(diǎn)

偏頭痛與癲癇都可以在發(fā)作開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)先兆，但兩者有各自的特點(diǎn)。偏頭痛先兆持續(xù)時(shí)間較癲癇先兆要長(zhǎng)，一般5～60分鐘，以視覺(jué)先兆最常見(jiàn)；癲癇先兆則常見(jiàn)自動(dòng)癥、嗅幻覺(jué)、言語(yǔ)障礙和似曾相識(shí)感。

癲癇病人的頭痛按發(fā)作時(shí)間可分為癲癇圍發(fā)作期頭痛和與癲癇發(fā)作無(wú)關(guān)的頭痛。前者又可分為：發(fā)作前期頭痛，即頭痛始于癲癇發(fā)作24 h前且持續(xù)至癲癇發(fā)作；發(fā)作期頭痛，即頭痛在一次單純部分性發(fā)作期間出現(xiàn)；發(fā)作后期頭痛，即頭痛始于癲癇發(fā)作后3 h內(nèi)且在發(fā)作后72 h內(nèi)消失。后者是指頭痛始發(fā)時(shí)間不早于癲癇發(fā)作后3 h，或者與癲癇發(fā)作時(shí)間無(wú)直接關(guān)系的頭痛[7,8]。當(dāng)癲癇發(fā)作發(fā)生在偏頭痛先兆期或緊隨其后，則被稱(chēng)為偏頭痛先兆誘發(fā)的癇性發(fā)作(“migralepsy”)。一項(xiàng)納入1 109例癲癇病人的中國(guó)人群調(diào)查研究顯示，發(fā)作后期頭痛在病人中占比最高，發(fā)作間期次之。超過(guò)40%的顳葉癲癇和額葉癲癇會(huì)發(fā)生癲癇發(fā)作后頭痛，超過(guò)60%的枕葉癲癇會(huì)發(fā)生癲癇發(fā)作后頭痛，強(qiáng)直陣攣性癲癇病人癇性發(fā)作后頭痛的發(fā)生頻率更高。大部分(73.35%)癲癇發(fā)作后期頭痛和小部分(12.53%)癲癇發(fā)作間期頭痛具有偏頭痛的特點(diǎn)。由此可見(jiàn)：發(fā)作后期頭痛與發(fā)作間期頭痛具有顯著相關(guān)性，它們具有相似的特點(diǎn)可能歸因于它們具有相同的病理生理學(xué)特點(diǎn)。因此，癲癇發(fā)作可能為誘發(fā)頭痛的因素之一[7]。共病者偏頭痛發(fā)作時(shí)的癥狀更嚴(yán)重，中重度疼痛強(qiáng)度病人及活動(dòng)后加重者比例增加，畏光、畏聲現(xiàn)象更多見(jiàn)[9]。

4.診斷

偏頭痛與癲癇共病的分類(lèi)診斷較為復(fù)雜。在國(guó)際頭痛協(xié)會(huì) (International Headache Society, IHS) 的頭痛疾患國(guó)際分類(lèi)第3版 （ICHD-III，beta版）[10]中，與偏頭痛和癲癇有關(guān)的分類(lèi)共3種：1.4.4有先兆偏頭痛觸發(fā)的癇樣發(fā)作，診斷標(biāo)準(zhǔn)：A.癇性發(fā)作符合癲癇發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)中的一種類(lèi)型，并符合標(biāo)準(zhǔn)B，B.發(fā)生在有先兆偏頭痛病人，在有先兆偏頭痛發(fā)生過(guò)程中 或者發(fā)作后1 h內(nèi)出現(xiàn)癇樣發(fā)作，C.不能用ICHD-3 中的其他診斷更好地解釋。7.6.1 癲癇性偏側(cè)頭痛，頭痛在部分性癲癇的發(fā)作期發(fā)生，與癇性放電同側(cè)，在癲癇發(fā)作終止后即刻或終止后很快緩解。診斷標(biāo)準(zhǔn)：A.任何頭痛符合標(biāo)準(zhǔn)C，B.頭痛時(shí)病人正發(fā)生部分性癲癇發(fā)作， C.符合下列全部2項(xiàng)以證明存在因果關(guān)系：1.頭痛與部分性癲癇發(fā)作同時(shí)發(fā)生，2.至少符合下列2 項(xiàng)中的1 項(xiàng)：(a) 部分性癲癇發(fā)作終止后，頭痛顯著緩解， (b) 頭痛和癇性放電部位在同側(cè)，D.不能用ICHD-3 中的其他診斷更好地解釋。7.6.2 癇性發(fā)作后頭痛，頭痛由癲癇發(fā)作引發(fā)，在癲癇發(fā)作后3 h內(nèi)發(fā)生，并在發(fā)作終止后72 h內(nèi)頭痛自行緩解。診斷標(biāo)準(zhǔn)：A.任何頭痛符合標(biāo)準(zhǔn)C，B.病人近期有部分性或全面性癲癇發(fā)作，C.同時(shí)符合下列全部2 項(xiàng)以證明存在因果關(guān)系：1.頭痛在癲癇發(fā)作終止后3 h內(nèi)發(fā)生，2.頭痛在癲癇發(fā)作終止后72 h內(nèi)緩解，D.不能用ICHD-3 中的其他診斷更好地解釋。而在國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy, ILAE)的癲癇分類(lèi)[11]中，尚沒(méi)有明確的與偏頭痛相關(guān)的癲癇定義。診斷中應(yīng)注意偏頭痛與癲癇可能是同為一些特殊疾病或綜合征：如良性枕葉癲癇、良性Rolandic癲癇、線粒體腦肌病等。

5.治療

偏頭痛與癲癇都是發(fā)作性疾病，都有發(fā)作期的急性治療和緩解期的預(yù)防治療，治療目的都是控制發(fā)作，減少藥物不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。

幾乎所有偏頭痛病人都需急性發(fā)作期的治療，而僅少數(shù)癲癇病人需要急性期治療，如癲癇延長(zhǎng)發(fā)作或叢集性發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。如是兩病重疊發(fā)作的急性期，包括偏頭痛延長(zhǎng)發(fā)作、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)及癲癇持續(xù)狀態(tài)，可靜脈用丙戊酸鈉。如果兩病分別發(fā)作，則分別按各自疾病急性發(fā)作期的治療處理，如給癲癇病人靜脈使用苯二氮?類(lèi)，或給偏頭痛病人使用非甾體類(lèi)或曲普坦類(lèi)鎮(zhèn)痛藥等。

在緩解期，幾乎每例癲癇病人均可保持預(yù)防性治療，而偏頭痛的預(yù)防性治療有相應(yīng)的適應(yīng)證：①病人的生活質(zhì)量、工作或?qū)W業(yè)嚴(yán)重受損；②≥2次/月，持續(xù)≥3天/月的致傷殘性發(fā)作；③急性期治療失敗或有禁忌；④存在頻繁、長(zhǎng)時(shí)間或令病人極度不適的先兆；⑤為偏頭痛性腦梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛亞型；⑥連續(xù)3月每月使用急性期治療6～8次以上；⑦病人的意愿（盡可能少的發(fā)作）[10]。大量臨床研究顯示，部分抗癲癇藥物對(duì)偏頭痛有預(yù)防治療作用，且耐受性好，特別是丙戊酸類(lèi)和托吡酯，已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此用于偏頭痛的預(yù)防治療已達(dá)成共識(shí)，已出現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外各級(jí)權(quán)威性偏頭痛診治指南中，作為預(yù)防性治療的一線用藥，A級(jí)推薦[12～16]。對(duì)于癲癇共患偏頭痛的治療，2015中國(guó)臨床診療指南癲癇分冊(cè)[14]指出：應(yīng)采取分層管理。偏頭痛癥狀輕微對(duì)病人生活不造成影響可暫不處理，癥狀明顯并且對(duì)生活造成較大影響病人需要采取針對(duì)性治療措施。關(guān)鍵是針對(duì)癲癇進(jìn)行治療，積極控制癲癇發(fā)作，尤其是兒童，可減少偏頭痛發(fā)生。推薦首選抗癲癇藥物[17]，可用托吡酯，治療癲癇共病偏頭痛療效確切，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[18]，2010版西班牙專(zhuān)家共識(shí)[15]將其作為唯一推薦。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥可用于偏頭痛的治療，但是這些藥物可降低癲癇發(fā)作閾值，癲癇共病偏頭痛病人應(yīng)慎用。

6.預(yù)后

偏頭痛降低生活質(zhì)量，有潛在致殘風(fēng)險(xiǎn)。2016年Lancet發(fā)表的世界衛(wèi)生組織(WHO)2015年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查[19]的研究結(jié)果表明，按失能所致生命年損失(years of life lost to disability, YLDs)計(jì)算，偏頭痛為第5位致殘性疾病。而偏頭痛與癲癇共病，則更加嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。一項(xiàng)納入280例成人癲癇病人的橫斷面研究[20]提示：偏頭痛對(duì)癲癇病人生活質(zhì)量的影響較為突出。土耳其一項(xiàng)前瞻性、長(zhǎng)達(dá)5～10年的隨訪研究[21]也發(fā)現(xiàn)，偏頭痛可致成人癲癇病人的癲癇發(fā)作期延長(zhǎng)、緩解期縮短、治療效果降低、難治性癲癇比例增加，預(yù)后不良。希臘一項(xiàng)納入303例新診特發(fā)性兒童癲癇病人的研究[22]指出：癲癇患兒緩解率差、復(fù)發(fā)率高與其共病偏頭痛顯著相關(guān)，是預(yù)后不良預(yù)測(cè)因子。有前瞻性研究[23]顯示：減少癲癇發(fā)作可有效減少頭痛發(fā)生的頻率，改善偏頭痛預(yù)后。

7.小結(jié)

偏頭痛與癲癇兩種疾病高度共患，在臨床有多處重疊。兩病具有共同的病理機(jī)制，抗癲癇藥物可用于偏頭痛的防治，對(duì)于共病者首選抗癲癇藥物治療。偏頭痛可導(dǎo)致癲癇病人預(yù)后不良，減少癲癇發(fā)作可有效減少頭痛發(fā)生，改善偏頭痛病人預(yù)后。