STI571聯(lián)合化療治療c-kit突變型SCLC療效與安全性分析

劉湘冬，謝衛(wèi)民，李 偉

小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的 10%～15%，具有惡性程度高[1]，易出現(xiàn)早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特征。目前對(duì)于大多數(shù)SCLC患者而言，化療聯(lián)合放療是主要的治療手段，但其很難徹底治愈SCLC，多數(shù)SCLC患者在經(jīng)過(guò)一線治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，并因缺乏有效地跟進(jìn)治療手段，往往導(dǎo)致患者的最終死亡。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療與生物醫(yī)藥的不斷發(fā)展，更多的靶向藥物出現(xiàn)，并被有針對(duì)性地嘗試用于不同類(lèi)型的癌癥，部分獲得不錯(cuò)的治療效果[2]。本研究旨在分析c-kit突變型SCLC患者接受酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（STI571）聯(lián)合化療治療的近期療效與毒副反應(yīng)，探討該治療方案的療效與安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年3月～2015年12月于醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院診治的135例c-kit突變型SCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照美國(guó)退伍軍人肺癌研究組（VALG）的標(biāo)準(zhǔn)確診為 SCLC[3]；（2）胸腔鏡下取SCLC組織并經(jīng)直接測(cè)序法診斷為c-kit突變型；（3）功能轉(zhuǎn)態(tài)評(píng)分（PS）＜2 分且預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；（4）患者及其家屬同意，并簽署治療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血常規(guī)、心電圖或肝腎功能異常；（2）伴有第2腫瘤；（3）研究期間使用了其他非指定性治療手段治療；（4）妊娠或哺乳期婦女。135例中，c-kit基因9號(hào)外顯子突變患者34例（25.2%），11號(hào)外顯子突變患者101例（74.8%）。按患者入組順序編號(hào)，采用奇偶數(shù)法分為治療組與對(duì)照組。對(duì)照組67例（CG組），其中9號(hào)外顯子突變型17例（NC組），11號(hào)外顯子突變型50例（EC組）；治療組68例（TG組），其中9號(hào)外顯子突變型17例（NT組），11號(hào)外顯子突變型51例（ET組）。各組一般臨床資料比較無(wú)顯著差異，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案 （1）對(duì)照組：給予吉西他濱75 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8；順鉑 75 mg/m2，靜脈滴注，d1-d3。治療組：在對(duì)照組化療方案基礎(chǔ)上，口服伊馬替尼（北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20050023）400 mg/次，1次/d，持續(xù)用藥。兩組均以21 d為1個(gè)治療周期，Ⅰ期治療3個(gè)周期。Ⅰ期治療結(jié)束后，行Ⅱ期治療3個(gè)周期。Ⅱ期治療時(shí)，治療組增加STI571劑量至600 mg/次。每次化療前行常規(guī)預(yù)防嘔吐處理。若出現(xiàn)由藥物引起的毒性或過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整或中斷。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 分別在Ⅰ期與Ⅱ期治療結(jié)束后，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，按實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估（表1）[4]。

表1 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

1.3.2 不良反應(yīng) 記錄治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，將不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以例和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 Ⅰ期治療結(jié)束時(shí)，TG組的ORR顯著優(yōu)于CG組（P＜0.05），其中NC組與NT組的ORR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但ET組的ORR顯著優(yōu)于EC組（P＜0.05）；Ⅱ期治療結(jié)束時(shí)，TG組的ORR顯著優(yōu)于CG組（P＜0.05），NT組和ET組的ORR均顯著優(yōu)于NC組與EC組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 安全性分析 截止Ⅱ期治療結(jié)束時(shí)，兩組均未出現(xiàn)死亡事件。兩組在治療過(guò)程中均出現(xiàn)毒副反應(yīng)，其中以乏力、胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性為主，最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少與血小板減少。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重心、肝、腎功能損傷。兩組不良反應(yīng)的總發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但TG組肌肉關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率顯著高于CG組（P＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表2 兩組臨床療效比較(例)

3 討論

c-kit基因?qū)儆谠┗颍?dāng)其過(guò)表達(dá)時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增生，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。研究表明，c-kit蛋白可作為SCLC預(yù)后判斷的指標(biāo)之一，而c-kit蛋白抑制劑——酪氨酸激酶抑制劑具有成為c-kit蛋白表達(dá)陽(yáng)性SCLC患者治療藥物的潛力[6]。STI571作為一種靶向于ABL、PDGFR、c-kit等的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其臨床前研究已實(shí)現(xiàn)對(duì)SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的有效抑制，提示該抑制劑在臨床上的應(yīng)用價(jià)值[7]。但前期的報(bào)道指出，使用STI571治療復(fù)發(fā)性SCLC時(shí)，并未顯示出臨床獲益[8]，即便使用STI571聯(lián)合化療治療SCLC時(shí)，也未獲得理想的治療效果[9]。由此推測(cè)，STI571因靶向于c-kit突變型SCLC而對(duì)非c-kit突變型的SCLC患者作用差，可能是其未能實(shí)現(xiàn)治療效果的重要原因。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(例)

本研究中，Ⅰ期治療結(jié)束后，TG組與ET組的ORR均顯著優(yōu)于CG組與EC，而NT組與NC組的ORR無(wú)明顯差異。而在Ⅱ期治療結(jié)束后，CG組與TG組以及ET組與EC組的ORR比較差異進(jìn)一步擴(kuò)大，且NT組的ORR也顯著優(yōu)于NC組。說(shuō)明采用STI571聯(lián)合化療治療c-kit突變型SCLC患者是一種較單純化療更加有效的治療方案，其中11號(hào)外顯子突變患者對(duì)STI571反應(yīng)性強(qiáng)而治療效果佳，9號(hào)外顯子突變患者對(duì)STI571反應(yīng)性弱而治療效果差。當(dāng)適當(dāng)提高STI571劑量后，便可顯著提高治療效果。但該治療效果是因STI571給藥劑量提升的作用，亦或是治療時(shí)間延長(zhǎng)的作用所致，仍需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。STI571的這一特性與已報(bào)道的另一種受體酪氨酸激酶抑制劑——EGFR-TKI相類(lèi)似[10]?？梢?jiàn)對(duì)于SCLC或其他類(lèi)型癌癥患者，檢測(cè)是否為特定基因突變型以及是哪一外顯子的突變，對(duì)于指導(dǎo)患者的合理用藥具有重要的參考價(jià)值。

在安全性評(píng)價(jià)方面，兩組在多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但TG組的肌肉關(guān)節(jié)痛發(fā)生率顯著高于CG組，表明采用該方案時(shí)，需密切關(guān)注對(duì)關(guān)節(jié)腫脹與疼痛的預(yù)防控制。

綜上所述，STI571聯(lián)合化療方案較單一化療對(duì)c-kit突變型SCLC具有更好的近期療效，且毒副反應(yīng)較輕，應(yīng)該進(jìn)一步的深入研究。