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    IgG4相關性疾病復發(fā)的危險因素

    2019-01-02 17:25:23費允云
    關鍵詞:皮質激素器官危險

    羅 璇,彭 鈺,費允云

    IgG4 相關性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一種慢性纖維炎性疾病,以彌漫性或局灶性器官腫大為主要臨床表現(xiàn),可累及全身多種器官,伴或不伴血清IgG4水平升高。目前糖皮質激素為IgG4-RD的一線治療藥物,大部分患者的治療反應頗佳,可以在短期內實現(xiàn)疾病緩解,但部分患者在隨訪期間易出現(xiàn)病情復發(fā)。因此,研究疾病復發(fā)的危險因素,為高復發(fā)風險的IgG4-RD患者尋找最佳治療方案尤為重要。下面從流行病學,器官受累,血清學改變和治療方案等方面闡述IgG4-RD疾病復發(fā)的危險因素。

    1 流行病學特點

    IgG4-RD可累及各年齡段的人群,以中老年男性居多[1]。Yamamoto等[2]發(fā)現(xiàn)男性和年輕患者更容易出現(xiàn)疾病復發(fā),北京協(xié)和醫(yī)院研究證實性別是IgG4-RD復發(fā)的危險因素,男性復發(fā)風險約為女性的3.14倍[3]。

    2 器官受累

    IgG4-RD幾乎影響所有器官,尤其是腦膜、眼眶(眼外肌和球后腫塊)、淚腺、唾液腺、甲狀腺、胰腺、膽管、肺、腎臟、主動脈和腹膜后。有研究認為受累器官數量可能與疾病復發(fā)風險呈正相關,受累器官越多,復發(fā)風險越大,北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)受累器官數量大于4個的IgG4-RD患者復發(fā)風險更高[4-8]。特定器官受累與疾病復發(fā)風險之間的關系目前仍存在爭議,有研究認為疾病復發(fā)與受累器官類型無關[5-6, 9-10],也有研究指出近端膽管受累[11]、淚腺受累[12]、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)[2]、血管損害[13]、硬化性膽管炎或腹膜后纖維化[14]的患者更易復發(fā)。其中AIP患者若出現(xiàn)黃疸,彌漫性胰腺腫脹或并發(fā)十二指腸乳頭炎時疾病復發(fā)風險增大[15]。IgG4相關性眶周疾病和AIP患者的病程越長,復發(fā)風險越高[14, 16-17]。

    3 血清學改變

    有研究指出,血清IgG4水平與疾病復發(fā)有關,初始血清IgG4水平較高的患者在激素減量時更易復發(fā)[5-7, 9, 17],治療期間血清IgG4水平再次升高可能與病情波動有關,是疾病復發(fā)的危險因素[7]。部分IgG4-RD患者外周血嗜酸性粒細胞數量和血清IgE升高,病初血清IgE水平較高者復發(fā)風險增加,疾病復發(fā)時,可檢測到部分患者血清IgE和嗜酸性粒細胞水平再次升高[9,18 ]。血清IgA、IgM水平較低,血清IgG4/IgG比值較高的患者復發(fā)的風險增高[2,7,19]。此外,外周血可溶性IL-2受體(soluble IL-2 receptor,sIL-R)可反映T細胞活化情況,檢測IgG4-RD患者血清sIL-2R水平,發(fā)現(xiàn)其與疾病活動、受累器官數量存在明顯的正相關,經治療后血清sIL-2R水平明顯下降,當sIL-2R 再次升高時部分患者出現(xiàn)病情復發(fā)[19]。

    對IgG4-RD發(fā)病機制的研究結果提示免疫細胞在IgG4-RD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。漿母細胞起源于B細胞譜系,是活化的B細胞和漿細胞之間的過渡階段[20],參與疾病的發(fā)生發(fā)展,漿母細胞變化與疾病活動度和血清IgG4 水平呈正相關,因此有研究認為漿母細胞升高可能是疾病復發(fā)的危險因素[21-22]。濾泡輔助性T(Tfh)細胞可與B細胞發(fā)揮協(xié)同作用,在抗體產生、抗體類別轉換、抗體親和力成熟、漿母細胞和漿細胞生成中起主要作用,可能與IgG4-RD發(fā)生發(fā)展有關[23]。其中,Tfh2在 IgG4-RD患者外周血中明顯增加,且與病情活動相關[24]。有研究發(fā)現(xiàn),復發(fā)患者外周血記憶B細胞數量明顯增加,猜測記憶B細胞的升高可能是疾病復發(fā)的危險因素,此外使用標準糖皮質激素方案治療6個月后,外周血記憶B細胞數量可作為獨立預測疾病復發(fā)風險的工具[25]。

    4 治療方案

    目前糖皮質激素仍是IgG4-RD一線治療藥物,絕大多數IgG4-RD 患者糖皮質激素治療的療效好, 特別是早期、初治患者,但部分患者在糖皮質激素減量期間或停用后容易復發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質激素初始劑量、減藥周期和維持劑量均與病情復發(fā)有關。采用潑尼松初始劑量<0.39 mg/(kg·d)或>0.7 mg/(kg·d)方案治療的患者比采用潑尼松0.4~0.69 mg/(kg·d)方案的患者復發(fā)風險更高,且減藥期間采用激素快速減量(潑尼松>0.4 mg/d)方案的患者復發(fā)風險更高[26]。復發(fā)患者的糖皮質激素維持劑量(6.46±2.48)mg/d低于未復發(fā)患者的糖皮質激素維持劑量(8.16±1.91)mg/d,表明低維持劑量的糖皮質激素可能是IgG4-RD復發(fā)的危險因素[6]。北京協(xié)和醫(yī)院研究報道,單用糖皮質激素維持治療的患者復發(fā)率明顯高于激素聯(lián)合小劑量免疫抑制劑治療者[5-6]。經誘導緩解治療失敗或治療過程中有多次復發(fā)經歷的IgG4-RD患者,日后有更高的復發(fā)風險[12]。

    上述復發(fā)危險因素越多,復發(fā)概率越高,有研究認為具有3種以上危險因素的患者,疾病復發(fā)率約為71.4%,因此在存在高危因素但尚未出現(xiàn)復發(fā)征象的患者可相應增加藥物預防復發(fā)[8,12]。

    IgG4-RD復發(fā)危險因素復雜多樣,且存在個體差異,但目前仍缺少IgG4-RD復發(fā)危險因素的大規(guī)模多中心臨床研究。臨床醫(yī)生在評估病情時應評估患者復發(fā)風險,對高復發(fā)風險患者應制定合理治療方案并定期隨訪。

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