絡(luò)病學(xué)說指導(dǎo)下的化瘀通絡(luò)法治療肝纖維化的研究進(jìn)展*

董慧琳 聶紅明△ 趙彬彬 姜煜資 陳建杰 王靈臺△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海， 201203) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)

肝纖維化是機(jī)體對各種慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是一切慢性肝病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，也是進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段。肝炎病毒、乙醇、藥物與毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等多種損傷因素對肝臟的長期慢性刺激，均可導(dǎo)致肝纖維化。誰能阻止或延緩肝纖維化，誰將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前尚無療效肯定的抗纖維化藥物，但已經(jīng)認(rèn)識到，病因治療是延緩肝組織性進(jìn)展的主要手段，如抗病毒治療是乙型肝炎肝纖維化治療的基礎(chǔ)，經(jīng)IFN-α或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。但也有不少情況下，即使去除或控制病因，肝纖維化仍可持續(xù)發(fā)展。而中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的優(yōu)勢已經(jīng)逐漸得到業(yè)界認(rèn)可，尤其是以絡(luò)病學(xué)說指導(dǎo)下的化瘀通絡(luò)法治療肝纖維化療效肯定，獲得越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并逐步得到國際認(rèn)可。

1 肝纖維化的中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并無肝纖維化概念，但根據(jù)其疾病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，臨床多從“癥積”“脅痛” “黃疸”“積聚”等中醫(yī)病證進(jìn)行辨證論治。對于肝纖維化的病因病機(jī)，眾多醫(yī)家對此各有所見，特別是近代醫(yī)家從不同的角度對其病機(jī)進(jìn)行了探討，如關(guān)幼波認(rèn)為：“肝纖維化本于氣虛血滯”，由此而致瘀血滯留，著而不去，瘀血與痰濕蘊(yùn)結(jié)，阻滯血絡(luò)則成痞塊，進(jìn)而凝縮堅(jiān)硬；若脈道受阻，則絡(luò)脈怒張，青筋暴露”。姜春華則提出：“肝纖維化以瘀血為先”。劉平等認(rèn)為肝纖維化主要由于氣陰虧虛(肝、脾、腎)，濕熱疫毒內(nèi)侵，血行不利，脈絡(luò)密阻所致，提出“正虛血瘀”的病機(jī)理論。劉樹農(nóng)指出：“肝陰虛，濕熱之邪留戀及絡(luò)脈瘀阻，實(shí)為肝纖維化所共有的一個(gè)基本因素。而此三者，又是相互影響，互為因果”。還有學(xué)者認(rèn)為，肝纖維化的主要原因是濕熱疫毒入侵，并與正氣不足有關(guān)。病機(jī)關(guān)鍵是熱毒瘀結(jié)，肝脾損傷。如早期以濕熱郁結(jié)為主，繼而出現(xiàn)濕熱疫毒互結(jié)，后期則以肝脾兩虧為主，兼有瘀毒、濕熱等。凡此種種，均說明肝纖維化病機(jī)和證候的復(fù)雜性。有學(xué)者通過對1981年～2012年間所有關(guān)于肝纖維化和肝硬化的文獻(xiàn)(共3 471篇)進(jìn)行證候?qū)W分析，發(fā)現(xiàn)肝纖維化和肝硬化的證候主要分布特征是：肝腎陰虛1 333篇，脾腎陽虛818篇，瘀血阻絡(luò)522篇，肝氣郁結(jié)428篇，濕熱蘊(yùn)結(jié)326篇，水濕內(nèi)阻44篇?？梢?，肝纖維化的病機(jī)極其復(fù)雜，虛實(shí)夾雜，涉及臟腑經(jīng)絡(luò)和陰陽氣血[2]。

著名肝病專家王靈臺教授認(rèn)為，肝纖維化是絡(luò)病理論的一種具體表現(xiàn)，是絡(luò)毒蘊(yùn)結(jié)積聚的結(jié)果，也是絡(luò)病發(fā)展的晚期階段[3]。即絡(luò)病學(xué)說是肝纖維化的病機(jī)主線和共性，這種認(rèn)識是基于對慢性肝病的病機(jī)特點(diǎn)和絡(luò)病理論深刻把握的有機(jī)結(jié)合，在業(yè)界獨(dú)樹一幟。王老認(rèn)為，慢性肝病是一個(gè)長期慢性動態(tài)發(fā)展的疾病，在疾病發(fā)展的過程中，初病在氣，久病則入血入絡(luò)，成為頑疾，治療非常棘手。臨床所見之慢性肝病所表現(xiàn)出來的癥狀常常在肝膽經(jīng)絡(luò)循行的部位有所體現(xiàn)，如目脹目澀、脅痛、脅脹、胸悶、少腹脹痛等，而脅下痞塊、面色晦暗、舌質(zhì)暗紅、舌下靜脈曲張、脈弦細(xì)澀等更是血瘀阻絡(luò)的有力佐證。因此，王老每在遇到這類患者時(shí)就善于運(yùn)用絡(luò)病理論辨證施治，往往能收佳效。王老創(chuàng)制的治療肝纖維化的靈甲柔肝方[4]、治療脅痛的肝舒貼[5]等都是絡(luò)病理論在慢性肝病中的應(yīng)用典范。而縱觀文獻(xiàn)報(bào)道，臨床各家學(xué)者亦以絡(luò)病立論居多。可見，絡(luò)病既是一種病理狀態(tài)，又可成為新的致病因素，是惡性循環(huán)的中介，是多種疑難雜癥共同的發(fā)病環(huán)節(jié)[6]。在肝纖維化的研究中，深入研究絡(luò)病理論，有助于加深中醫(yī)對肝纖維化發(fā)病本質(zhì)的了解。目前市場上具有抗肝纖維化的中藥制劑逐漸增多，如安絡(luò)化纖丸、大黃蟲丸、鱉甲煎丸、和絡(luò)舒肝膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊(片)等，無不以活血化瘀、養(yǎng)陰軟肝立法，無不體現(xiàn)出絡(luò)病理論的指導(dǎo)思想。

2 絡(luò)病學(xué)說概述

“絡(luò)”的概念，始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。據(jù)統(tǒng)計(jì)，“絡(luò)”字在《內(nèi)經(jīng)》中出現(xiàn)次數(shù)共計(jì)331次，其中《素問》中出現(xiàn)169次，《靈樞》中出現(xiàn)162次[7]。何為“絡(luò)”？《靈樞·脈度》中曾明確提出：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別為孫?！苯j(luò)以經(jīng)脈為紀(jì)，支橫別出?！鹅`樞·經(jīng)脈》中說：“諸脈之浮而常見者，皆絡(luò)脈也?！薄敖?jīng)脈為時(shí)磕而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫?！薄爱?dāng)數(shù)者為經(jīng), 其不當(dāng)數(shù)者為絡(luò)?！?絡(luò)脈包括浮絡(luò)、孫絡(luò)、別絡(luò)和脾之大絡(luò)等幾部分，它在人體上下內(nèi)外無處不至，從大到小，呈網(wǎng)狀分布，廣泛存在于臟腑組織之間，與經(jīng)脈既息息相關(guān)而又是獨(dú)立的系統(tǒng)，不能僅僅將它視為經(jīng)脈的淺表分支。絡(luò)脈系統(tǒng)既是氣血津液貫通的樞紐, 也是機(jī)體內(nèi)外溝通的橋梁，具有聯(lián)絡(luò)全身，溝通表里，運(yùn)行氣血，營養(yǎng)代謝，調(diào)節(jié)機(jī)能活動等作用[8，9]。

漢代張仲景在《金貴要略》中提出肝著、黃疸、水腫等病癥與絡(luò)脈瘀阻相關(guān)，首創(chuàng)大黃蟲丸，以蟲類藥活血化瘀、搜剔通絡(luò)。然而，在當(dāng)時(shí)“重經(jīng)輕絡(luò)”的大背景下，時(shí)至明清時(shí)代，以葉天士、喻昌、王清任為代表的諸多醫(yī)家才明確提出絡(luò)脈學(xué)說，并將其發(fā)展延續(xù)。葉天士曾言“遍閱醫(yī)藥，未嘗說及絡(luò)病”，他認(rèn)為“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”“其初在經(jīng)在氣，其久入絡(luò)入血”，提出“久病入絡(luò)”這一概念，以及相關(guān)的一系列絡(luò)病學(xué)說理論體系。絡(luò)脈是氣血運(yùn)行的通道，由于絡(luò)脈結(jié)構(gòu)細(xì)窄，又呈網(wǎng)狀分布，故而通行于絡(luò)脈中的氣血易滯易瘀。治療絡(luò)病，在看清絡(luò)脈這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的情況下，保持絡(luò)脈的通暢成為治療的關(guān)鍵。圍繞“絡(luò)以通為用”的原則，葉天士提出：治療絡(luò)病需辨清虛實(shí)、寒熱、深淺，絡(luò)病屬實(shí)者，治以辛溫通絡(luò)、辛潤通絡(luò)、辛香通絡(luò)、蟲蟻通絡(luò)等，屬虛者，治以辛甘通補(bǔ)、補(bǔ)氣通絡(luò)、滋潤通補(bǔ)等[10]。

時(shí)至今日，以吳以嶺、邱幸凡、史常永等為代表的現(xiàn)代學(xué)者，繼承了前代醫(yī)家的理論，結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科研方法與技術(shù)支持，使絡(luò)病學(xué)說得到進(jìn)一步發(fā)展。在臨床運(yùn)用中，以絡(luò)病理論治療糖尿病、心腦血管疾病以及纖維化疾病等領(lǐng)域均取得了較好效果[11]。葉天士云：“醫(yī)者不知絡(luò)病治法，所謂愈究愈窮矣?！苯j(luò)病學(xué)說是中醫(yī)基礎(chǔ)理論中重要的一部分，它所體現(xiàn)的微觀思想，在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)中醫(yī)理論在微觀領(lǐng)域里的不足，豐富了理解疾病的角度，給臨床治療提供了新的研究思路[12]。

3 中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)下的化瘀通絡(luò)法治療肝纖維化的臨床運(yùn)用

中醫(yī)學(xué)并無肝纖維化或者肝硬化這些確切名詞的記載，現(xiàn)多認(rèn)為其屬中醫(yī)學(xué)脅痛、黃疸、肝積、肝著等范疇，由于正氣虧虛，疫毒侵襲，情志不暢，勞欲過度，飲食不節(jié)等原因損傷肝絡(luò)，疾病遷延日久，積聚而成。李東垣曰“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問何經(jīng)之傷，必留脅下”，葉天士曰“絡(luò)乃聚血之所”，吳瑭則將二者的理論結(jié)合起來，“肝主血，絡(luò)亦主血……肝郁久則血瘀，瘀者必通絡(luò)”，明確提出了“治肝必治絡(luò)”的主張[13]。杜宇瓊等[14]認(rèn)為肝纖維化臨床表現(xiàn)多見黃疸、脅肋悶脹或痞滿、積聚結(jié)塊、出血、痹證、肌膚甲錯(cuò)、面目黯黑、皮膚青筋暴露等，舌脈則多見舌質(zhì)紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈沉澀，均為瘀血的表現(xiàn)。之后他們總結(jié)了一些現(xiàn)代醫(yī)家的觀點(diǎn)，目前相當(dāng)一部分學(xué)者均認(rèn)同慢性肝病的發(fā)展過程可近似等同于肝絡(luò)病變的過程，且肝纖維化以及肝硬化集中體現(xiàn)了肝絡(luò)病的特點(diǎn)即瘀血阻絡(luò)[15]。

羅小闖[16]分析了從1984～2014年間期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)中所有包括中醫(yī)治療肝纖維化的方藥、證候，按照術(shù)語規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行收錄整理，按照頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共收集具有明確證候文獻(xiàn)142篇，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得出肝纖維化證候11個(gè)，瘀血互結(jié)、肝郁脾虛、濕熱瘀阻、肝腎陰虛、肝氣郁結(jié)為最常見的證候，占總數(shù)的83.27%，其中尤其以瘀血互結(jié)證出現(xiàn)頻率最高，占26.54%。肝病日久入絡(luò)，絡(luò)脈痹阻，瘀血互結(jié)，中醫(yī)藥治療慢性肝病，尤其是肝纖維化，主要以化瘀通絡(luò)法為主，經(jīng)辨證論治，再加扶正、祛痰等治法。劉煥先[17]選擇120例慢性乙型肝炎后肝纖維化患者，隨機(jī)分為對照組(應(yīng)用甘利欣)和治療組(應(yīng)用化纖丸)各60例，經(jīng)過3個(gè)月治療，治療組和對照組的總有效率分別為85.0%和66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。錢梅艷[18]觀察病臨床例共60例，在常規(guī)保肝治療(口服復(fù)合維生素、肌苷片)的基礎(chǔ)上,加服以化瘀通絡(luò)為主的自擬方(鱉甲、土鱉蟲、雞內(nèi)金、青皮、陳皮、龜板、穿山甲、生牡蠣、丹參等)，治療3個(gè)月后，治愈11例，顯效26例，有效18例，無效5例，總有效率為91.7%。錢亞玲[19]將臨床上71例慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組患者給予阿德福韋酯聯(lián)合益氣通絡(luò)中藥方(由生黃芪、烏賊骨、茜草、丹參、三七粉、制香附、陳皮、黨參、炙鱉甲、炮山甲、白花蛇舌草、生甘草等組成)，治療24周后，治療組第24周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為30.5%，優(yōu)于對照組的5.7%。鄭昱[20]用健脾活血通絡(luò)膠囊(由白術(shù)、蟲、鱉甲、威靈仙、柴胡、法半夏、女貞子、墨旱蓮、甘草等組成)治療肝纖維化大鼠8周，發(fā)現(xiàn)健脾活血通絡(luò)膠囊可改善肝纖維化大鼠的肝功能，使其肝纖維化指標(biāo)明顯下降，改善微循環(huán)及血液流變學(xué)狀態(tài)。

肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)階段，如何使肝纖維化得到逆轉(zhuǎn)，延緩甚至中斷其向肝硬化的轉(zhuǎn)變已成為肝病治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。近些年來，臨床上運(yùn)用中醫(yī)化瘀通絡(luò)法治療肝纖維化均取得了較好療效，結(jié)合西醫(yī)抗病毒等治療，對于抑制肝纖維生成，促進(jìn)肝纖維降解，已起到一定的作用。進(jìn)一步研究表明，化瘀通絡(luò)可減輕纖維化程度，抑制血小板衍生生長因子、α平滑肌肌動蛋白的表達(dá)，從而抑制肝星狀細(xì)胞(HSC) 的活化，起到抗肝纖維化作用[21]。

4 展望

絡(luò)病理論是中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系中的重要一部分，在多個(gè)學(xué)科的多種慢性疾病中廣泛應(yīng)用。肝纖維化的治療是肝病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵，從中醫(yī)絡(luò)病理論去解讀肝纖維化的病機(jī)，并結(jié)合現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，為肝纖維化的治療提供了新的途徑，多年臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)了其有效性，臨床療效也逐漸得到業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可。但是，在循證醫(yī)學(xué)的原則下，如何把絡(luò)病理論指導(dǎo)下的化瘀通絡(luò)法治療肝纖維化和肝硬化的治則治法進(jìn)一步推廣使用，需要更多基于循證醫(yī)學(xué)研究方法的臨床研究，來證實(shí)其療效的科學(xué)性。此外，由于肝纖維化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種因素多個(gè)環(huán)節(jié)，需要進(jìn)一步開展基礎(chǔ)研究。