血管性帕金森綜合征研究進(jìn)展

馮 逸, 朱玲玲, 王挺玲, 王珊珊綜述, 吳 剛, 劉素芝審校

血管性帕金森綜合征(vascular Parkinsonism,VP)是一種繼發(fā)性帕金森綜合征,通常與各種腦血管疾病密切,主要病變部位包括皮質(zhì)下腦白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦和中腦[1]。VP與帕金森病(Parkinson disease,PD) 相比,主要以下肢癥狀為主,對(duì)左旋多巴反應(yīng)較差。自2004年Sibon[2]首次提出VP這個(gè)概念以來,由于VP不同亞型臨床異質(zhì)性大,臨床工作中對(duì)于VP認(rèn)識(shí)不充足。目前國(guó)內(nèi)老齡化問題日益嚴(yán)重,高血壓、糖尿病等血管危險(xiǎn)因素趨勢(shì)嚴(yán)峻,VP發(fā)病率也越來越高[3]。但與之相矛盾的是,VP起病隱匿,發(fā)病機(jī)制不清,重視程度低,尚無有效治療方法。

1 流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)

1.1 流行病學(xué) 因不同地區(qū)醫(yī)療水平和對(duì)VP認(rèn)識(shí)程度不同,VP發(fā)病率差異較大。蘇格蘭的一項(xiàng)大型人群研究發(fā)現(xiàn)每十萬人中僅有1.7例VP[4],瑞士一項(xiàng)尸檢組織病理學(xué)研究表明,VP占帕金森綜合征患者的8.8%[5]。德國(guó)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)42 980例帕金森綜合征住院患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)VP占帕金森綜合征患者36.6%[6]。我國(guó)帕金森患者數(shù)量超過300萬,2017年《中國(guó)血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識(shí)》指出,VP占帕金森綜合征2%～12%數(shù)量[7]。但因循證研究有限,VP的流行病學(xué)開展有一定困難。

1.2 臨床表現(xiàn)

1.2.1 運(yùn)動(dòng)癥狀 VP是一種雙側(cè)更對(duì)稱、主要累及下肢的以運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直及平衡障礙為主的帕金森綜合征,凍結(jié)步態(tài)是其典型運(yùn)動(dòng)癥狀。在一項(xiàng)對(duì)17例VP患者的臨床觀察中,發(fā)現(xiàn)有14例患者出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài),占比82.3%[8]。有專門的步態(tài)研究顯示VP患者步速較慢、步長(zhǎng)較短、足部間隙自由角減小、跨間變異性較高[9],這些步態(tài)運(yùn)動(dòng)學(xué)特征使患者姿勢(shì)穩(wěn)定性差,絆倒和跌倒風(fēng)險(xiǎn)升高[10,11]。此外,若VP中的血管病變累及特定運(yùn)動(dòng)區(qū)域,從而影響其運(yùn)動(dòng)功能。

1.2.2 非運(yùn)動(dòng)癥狀 非運(yùn)動(dòng)特征在VP中十分常見,VP會(huì)出現(xiàn)與PD相似的疼痛及胃腸道癥狀,其中胃腸道癥狀包括便秘、厭食、反流等,但確切機(jī)制尚不明確[12]。此外,VP患者中發(fā)現(xiàn)的淡漠和抑郁等精神癥狀[13],可能與額葉、扣帶、基底神經(jīng)節(jié)和丘腦之間連接的破壞有關(guān)。這些癥狀和睡眠障礙相互影響,加劇了情感障礙,對(duì)疾病預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[14]。同時(shí),VP患者常有認(rèn)知障礙,尤其是隱匿發(fā)病的VP患者[15]。在意大利一項(xiàng)為期2年的觀察性研究中,73.8%的VP患者出現(xiàn)了注意力和記憶障礙[13]?？傊?相比PD,VP患者的認(rèn)知障礙發(fā)生率更高、時(shí)期更早且更嚴(yán)重[16],涉及一系列區(qū)域,包括執(zhí)行、記憶和語言功能,這可能是累及額葉紋狀體和尾狀扣帶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所致。

1.2.3 分型和診斷 Zijlmans等[17]認(rèn)為VP有主要兩種亞型:一種急性發(fā)作,與基底神經(jīng)節(jié)梗死有關(guān);另一種隱匿進(jìn)展,可能與彌漫性皮質(zhì)下白質(zhì)缺血有關(guān)。隨著臨床上對(duì)VP認(rèn)識(shí)越來越多,2018年有專家組還提出了第3種亞型[15],定義為“神經(jīng)退行性帕金森綜合征和腦血管疾病混合型”,用于診斷VP與其他神經(jīng)退行性疾病疊加時(shí)的復(fù)雜情況。我國(guó)《2017年中國(guó)血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識(shí)》提出[7],VP診斷需具備下列3個(gè)核心要素:帕金森綜合征表現(xiàn)、腦血管病損害的證據(jù)以及帕金森綜合征與腦血管病損害有因果關(guān)系,該共識(shí)在一定程度上規(guī)范了我國(guó)VP的診斷和治療。

2 神經(jīng)影像學(xué)特征

診斷VP不僅需要相應(yīng)的臨床表現(xiàn),還需要神經(jīng)影像學(xué)的支持,特別在隱匿起病的情況下,影像學(xué)顯得更為重要。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是VP患者常規(guī)影像學(xué)檢查,有學(xué)者認(rèn)為大腦微出血和皮質(zhì)下萎縮是診斷VP的重要證據(jù)[18,19]。相關(guān)研究表明:伴有下肢帕金森癥狀的VP病例中,MRI顯示腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)、基底節(jié)區(qū)的腔隙性梗死以及側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)張[19,20]等改變;在急性或亞急性VP患者中,MRI顯示大腦紋狀體區(qū)域梗死。

近年來彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)對(duì)于神經(jīng)精神性疾病診斷有特殊意義[21～23],尤其是DTI的一些衍生定量指標(biāo),例如各向異性分?jǐn)?shù)和纖維束追蹤,反映了組織神經(jīng)膠質(zhì)增生、脫髓鞘和軸突損失等病理學(xué)過程[24],闡明了大腦微結(jié)構(gòu)完整性,有助于疾病早期診斷。有研究顯示在DTI成像中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織的破壞不僅與VP癥狀和病重程度有關(guān)[25,26],還能早期診斷VP。意大利學(xué)者Salsone[27]用DTI研究腦正常白質(zhì)微觀(Normal appearing white matter,NAWM)改變。結(jié)果表明 NAWM 損傷只發(fā)生在VP中,提示DTI檢測(cè)NAWM損傷可以早期診斷VP。

分子成像是評(píng)估神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)的神經(jīng)影像技術(shù),也可用于VP的鑒別診斷。有研究表明在疑似VP的情況下,建議使用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成像來排除PD[28]。Annemarie學(xué)者的一項(xiàng)Meta文獻(xiàn)薈萃中,突觸前放射性示蹤劑單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)在區(qū)分PD與VP方面相對(duì)準(zhǔn)確[29]。還有學(xué)者利用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SPECT探究VP病理機(jī)制以及預(yù)測(cè)其對(duì)左旋多巴的反應(yīng)。但是由于VP臨床亞型的異質(zhì)性,該技術(shù)準(zhǔn)確率只有32.5%[30]。

神經(jīng)影像學(xué)檢查尤其是腦血管病變影像證據(jù),對(duì)VP診斷起到至關(guān)重要的作用,但美中不足的是,影像學(xué)難以確定病灶和臨床癥狀的因果關(guān)系。

3 發(fā)病機(jī)制

迄今為止,發(fā)病機(jī)制尚不明確,在此,我們查詢了相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)了VP發(fā)病假說,以期尋找新的治療靶點(diǎn)。

3.1 腦小血管疾病假說 在VP尸檢中觀察到了神經(jīng)膠質(zhì)增生、血管周圍蒼白、透明小動(dòng)脈硬化和血管周圍間隙擴(kuò)大等腦小血管病(cerebrovascular disease,CSVD)病變[31],有研究表明CSVD會(huì)使VP發(fā)生率增加[1,32],所以CSVD和VP之間存在著“千絲萬縷”的聯(lián)系。同時(shí),有學(xué)者提出血管周圍間隙與PD發(fā)病密切相關(guān)[33]。慢性高血壓是VP中重要的血管危險(xiǎn)因素,高血壓導(dǎo)致動(dòng)脈硬化,使腦血流量降低,從而導(dǎo)致大腦缺血缺氧。缺氧或缺血引發(fā)由低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),激發(fā)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、自由基的產(chǎn)生,造成血腦屏障破壞、髓鞘丟失和內(nèi)皮功能障礙[34,35]。此外,缺血缺氧狀況可能導(dǎo)致線粒體功能障礙,引起抗氧化劑和活性氧(ROS)比例失衡,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的氧化損傷[36,37]。

3.2 腦白質(zhì)病變假說 彌漫性皮質(zhì)下白質(zhì)病變是VP中觀察到的主要病理變化,有學(xué)者認(rèn)為VP發(fā)病與腦白質(zhì)病變相關(guān)。目前腦白質(zhì)變性的主要發(fā)病機(jī)制包括:(1)髓鞘相關(guān)蛋白改變,即髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)和蛋白脂質(zhì)蛋白(PLP),其中MAG 對(duì)缺血高度敏感。大腦白質(zhì)中的軸突大約一半有髓鞘,髓鞘丟失不僅會(huì)影響軸突的長(zhǎng)期結(jié)構(gòu)完整性和活力,還會(huì)影響營(yíng)養(yǎng)支持,從而影響線粒體的糖酵解活動(dòng)。(2)白質(zhì)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失可能會(huì)導(dǎo)致白質(zhì)病變。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過協(xié)調(diào)控制離子水穩(wěn)態(tài)和預(yù)防髓鞘內(nèi)水腫來維持白質(zhì)的完整性和功能。腦灌注壓的反復(fù)變化或慢性改變可能會(huì)改變局部環(huán)境,導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞棘突和膠質(zhì)血管相互作用的破壞,導(dǎo)致白質(zhì)損傷。

3.3 基底節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)通路損傷假說 2022年一項(xiàng)最新研究提示,基底神經(jīng)節(jié)回路中損傷可能是VP認(rèn)知障礙的病理機(jī)制[38]。該研究發(fā)現(xiàn)相比于PD患者,VP 患者的雙側(cè)紋狀體和丘腦、島葉、海馬旁、海馬和前扣帶皮質(zhì)之間的結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)減少,提示我們基底節(jié)神經(jīng)通路可能與VP發(fā)展有關(guān)。此外,病理結(jié)果顯示,VP血管周圍空間擴(kuò)大更集中在基底節(jié)區(qū)域。有學(xué)者提出,皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)連接破壞,導(dǎo)致感覺運(yùn)動(dòng)功能受損[39]?；咨窠?jīng)節(jié)缺血性病變破壞基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)之間的神經(jīng)纖維束,影響基底神經(jīng)節(jié)對(duì)運(yùn)動(dòng)的設(shè)計(jì)和程序的編制作用,具體到VP患者,表現(xiàn)為雙下肢步態(tài)障礙。

4 治 療

由于VP發(fā)病機(jī)制尚不明確,VP治療尚無特效藥,臨床上主要是防治腦血管病和對(duì)癥處理帕金森癥狀。

4.1 防治腦血管病 鑒于血管危險(xiǎn)因素與VP存在密切關(guān)聯(lián),血管危險(xiǎn)因素管理是需要考慮的治療方法[40]。例如,高血壓的治療可減輕血管負(fù)擔(dān),是一個(gè)重要的、可控的危險(xiǎn)因素。同時(shí),一些治療缺血性腦卒中的藥物諸如丁苯酞[41]在治療VP中有一定的效果,但缺乏特異性。但也有學(xué)者認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)證明嚴(yán)格管控血管危險(xiǎn)因素可以治療VP[42],因?yàn)闊o論抗血小板聚集藥物、降膽固醇藥物或抗高血壓策略如何,大多數(shù)情況下也難以阻止疾病的繼續(xù)進(jìn)展[43]。我國(guó)使用中醫(yī)藥治療卒中較為普遍,中西醫(yī)結(jié)合治療較常見。但是作為腦血管病的下游疾病,VP的中醫(yī)藥治療缺乏高質(zhì)量的研究報(bào)道和系統(tǒng)評(píng)價(jià)[44,45]。

4.2 帕金森癥狀對(duì)癥處理 盡管有不少學(xué)者認(rèn)為VP對(duì)于左旋多巴不敏感[8,46],甚至對(duì)左旋多巴產(chǎn)生不良反應(yīng)[47,48],但在一些病例中,左旋多巴有效改善了VP患者運(yùn)動(dòng)癥狀[49],然而劑量和療效往往因人而異。關(guān)于左旋多巴治療VP,比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是病灶涉及黑質(zhì)紋狀體的VP患者往往對(duì)即左旋多巴有反應(yīng)[48,50],左旋多巴往往可以通過黑質(zhì)紋狀體通路起到神經(jīng)保護(hù)作用。所以我們建議在VP早期,應(yīng)該積極試用這種藥物。除了傳統(tǒng)的帕金森用藥外,康復(fù)運(yùn)動(dòng)在一定程度上可以改善VP運(yùn)動(dòng)癥狀。在一項(xiàng)臨床研究中,分體式跑步機(jī)訓(xùn)練[51]讓患者克服跑步機(jī)上不對(duì)稱步態(tài)干擾,以期望完成諸如轉(zhuǎn)身等需要調(diào)整不對(duì)稱步態(tài)的日常動(dòng)作;有研究表明太極拳等可以改善輕中度患者的下肢運(yùn)動(dòng)癥狀,用于后續(xù)帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀治療[52]。除了康復(fù)運(yùn)動(dòng),手術(shù)介入諸如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激[53]和腦內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管低功率激光[54]也能有效改善VP凍結(jié)步態(tài)。對(duì)于VP認(rèn)知功能障礙則一般采用血管性癡呆治療方案,如乙酰膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑等。

5 展 望

由于臨床上對(duì)于VP定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)識(shí)不清,易與帕金森病混淆,VP的診斷率一直偏低。VP診斷需要神經(jīng)影像學(xué)檢查支持腦血管疾病。雖然在影像學(xué)上約90%的VP患者存在改變,但缺乏特異性影像學(xué)標(biāo)志,結(jié)構(gòu)影像學(xué)上的異常改變并不能作為直接的診斷依據(jù)。盡管文本提及DTI檢測(cè)腦正常白質(zhì)微觀改變可以早期診斷VP,但DTI在臨床中也有很多限制,比如需要患者配合、常規(guī)掃描則時(shí)間長(zhǎng)等問題。對(duì)VP發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探究以及新的治療方法的發(fā)現(xiàn)仍然任重而道遠(yuǎn)。