糖皮質激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合西地那非治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓的效果分析

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織病，該疾病會導致患者呼吸系統(tǒng)和心血管受累，從而產(chǎn)生肺動脈高壓（PAH）。而肺動脈高壓（PAH）是一種具有較高致殘率和病死率的疾病，其可導致患者右心力衰竭，既屬于綜合征，也屬于并發(fā)癥。對于SLE合并PAH治療手段較少，臨床常通過免疫抑制劑、糖皮質激素來改善患者的癥狀，延長其生命，但無法徹底治愈該疾病[1]。有研究指出，西地那非等擴張血管藥物有助于改善SLE合并PAH患者的心功能分級、血流動力學，提高其活動能力[2]。本研究就西地那非、環(huán)磷酰胺、糖皮質激素聯(lián)合治療SLE合并PAH患者的臨床療效進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年9月于廣東省江門市臺山市人民醫(yī)院接受診治的86例SLE合并PAH患者作為研究對象。納入標準：①靜息狀態(tài)時肺動脈收縮壓（PASP）在30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，符合PAH臨床判斷標準[3]；②符合SLE臨床判斷標準[4]；③患者及家屬均簽署了知情同意書。排除標準：①左向右分流的先天性心臟?。虎谀[瘤疾?。虎鄯伍g質病和呼吸系統(tǒng)感染。本研究已獲得廣東省江門市臺山市人民醫(yī)院倫理委員會批準。將86例患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各43例。觀察組中男5例，女38例，年齡18～53歲，平均（38.24±9.73）歲；對照組患者中男4例，女39例，年齡18～54歲，平均（38.31±9.78）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者接受環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質激素治療，將注射用環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，德國生產(chǎn)，批號：TF172A）500 mg/m2溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/周，用藥6個周后將藥物劑量減至250 mg/m2；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，比利時輝瑞生產(chǎn)，批號：W21429）0.5～1.0 mg/kg溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/d，持續(xù)治療1個月后根據(jù)患者具體病情逐漸減少劑量，用藥6個月后，將藥物劑量減至每天10 mg。觀察組患者在對照組基礎上口服西地那非片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：T80152），25 mg/次，1次/d，用藥時間不短于24周。治療期間，對于發(fā)生肝功能異常、白細胞減少、胃腸道反應等患者，則采取對癥治療；若發(fā)生感染，則采取抗生素進行治療。定期對患者的肝腎功能、尿和血常規(guī)進行檢測，兩組患者均接受為期24周的治療，在治療12周后進行隨訪。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 依照《血液病診斷及療效標準》[5]《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]《2010年中華醫(yī)學會系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[7]評定療效。有效：治療后，患者PASP≤30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或降低幅度在 20%以上，且系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動度（SLEDAI）評分減分率為50%～70%；無效：治療后，患者的 PASP降低幅度在 20%以下，且SLEDAI評分減分率在50%以下；惡化：治療后，患者的PASP、SLEDAI評分顯著升高。

1.3.2 心功能指標 比較兩組患者治療前后美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級、6 min步行距離（6MWDs）、PASP、SLEDAI評分。其中，NYHA分級包括Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ級 4個等級，對應心功能依次增強；PASP采用德國西門子GEE8彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測；SLE病情活動度與 SLEDAI評分成正比。

1.3.3 安全性 統(tǒng)計患者不良反應發(fā)生情況，包括嘔吐、惡心、頭暈。

1.4 統(tǒng)計學分析 借助 SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對相關數(shù)據(jù)進行處理，采用±s、%分別表示計量資料和計數(shù)資料，并各自通過t、χ2實施檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后 6MWDs、PASP、SLEDAI比較 治療前，兩組患者6MWDs、PASP、SLEDAI評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者的 6MWDs、PASP、SLEDAI評分均顯著改善，觀察組的6MWDs顯著大于對照組，PASP、SLEDAI顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后 NYHA 分級比較 治療前，兩組NYHA分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級患者比例比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組NYHA分級Ⅰ、Ⅱ患者比例與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），兩組患者NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級患者比例比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 臨床療效和不良反應發(fā)生情況比較 觀察組患者的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者不良反應發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

目前，SLE的病因尚不明確，大量研究指出，其與環(huán)境因素、免疫異常、感染、內分泌、遺傳因素有關[8-9]。在外來抗原刺激下，人體內B細胞通過交叉反應與與模擬外來抗原的自身抗原結合以及交叉反應，并將抗原遞呈給T細胞，使之活化，在T細胞活化刺激下B細胞分泌自身抗體，進而導致組織受損。陳怡[10]的研究表明，SLE病情活動會造成一系列血管異常和炎癥反應，從而加重PAH。SLE合并PAH的發(fā)病機制主要與肺動脈血栓形成、各級肺動脈壁上出現(xiàn)免疫復合物沉積，導致血管受損和痙攣有關。大部分SLE合并PAH患者的早期臨床表現(xiàn)并不典型，未及時接受治療，可導致病情逐步發(fā)展至中晚期，增加治療難度，因此臨床需積極進行治療以改善其預后[11]。

表1 兩組患者治療前后6MWDs、PASP、SLEDAI比較(±s)

表1 兩組患者治療前后6MWDs、PASP、SLEDAI比較(±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后6MWDs(m) PASP(mmHg) SLEDAI評分（分）對照組 43 264.18±76.53 350.07±51.21 75.36±10.05 58.07±6.54 9.67±4.73 4.58±1.41觀察組 43 262.74±77.29 412.16±47.35 76.84±10.64 47.15±7.39 9.51±4.65 2.63±1.25 t值 0.04 2.33 0.28 3.17 0.06 2.66 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者治療前后NYHA分級比較[例(%)]

表3 兩組患者臨床療效和不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質激素是臨床治療SLE合并PAH的常用方案。糖皮質激素具有抗炎作用、免疫抑制作用，為治療SLE合并PAH的基礎藥物，但治療療程較長。同時，糖皮質激素對于細胞免疫影響較大，可抑制細胞免疫諸多階段，大劑量使用會明顯抑制體液免疫，減少抗體生成；超大劑量使用時則會發(fā)生溶解作用。環(huán)磷酰胺為作用于細胞 S期的特異性的烷化劑，可抑制DNA合成，并且能有效抑制B細胞增殖、抗體生成[12]。西地那非能夠使一氧化氮調節(jié)肺血管的第二信使——環(huán)磷酸鳥苷降解減少，抑制磷酸二酯酶-5，進而促進平滑肌舒張和肺血管擴張。西地那非可對正常成年人的急性缺氧性肺血管收縮產(chǎn)生阻斷，降低PAH患者平均肺動脈壓力，將其與環(huán)磷酰胺和糖皮質激素結合使用，可有效提升治療效果，顯著改善患者病情[13]。

王治國等[14]對46例SLE合并PAH患者實施環(huán)磷酰胺、西地那非及糖皮質激素治療后，治療總有效率與本研究中觀察組的有效率接近，表明在 SLE合并PAH治療中能獲得良好的近期療效，有助于患者早期恢復。臨床上，將西地那非、環(huán)磷酰胺、糖皮質激素聯(lián)合用于SLE合并PAH患者中能發(fā)揮不同藥物治療優(yōu)勢，并且三種藥物聯(lián)合使用能減少單一藥物的使用劑量，有助于提高患者耐受和依從性。同時，三種藥物聯(lián)合使用并未增加藥物不良反應發(fā)生率，藥物安全性較高。王治國等[15]在SLE合并PAH的治療中應用糖皮質激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合西地那非，對于不同程度肺動脈壓力患者，其6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均有明顯改善效果。本研究中，與對照組比較，觀察組治療后的 6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均顯著更優(yōu)，表明3種藥物聯(lián)合應用可有效改善患者的病情。在SLE合并PAH患者的預后方面，心功能和6MWDs是兩項關鍵影響因素，其得到良好改善，能夠使患者臨床表現(xiàn)的惡化時間延長，有利于其生命質量的提升。此外，本研究也存在一定不足，待后續(xù)延長隨訪時間，并增加樣本量，以豐富研究結果。

綜上所述，在SLE合并PAH的治療上，西地那非、環(huán)磷酰胺、糖皮質激素聯(lián)合應用效果良好，安全性較高。