促血管生成因子對(duì)糖尿病足作用機(jī)制的研究進(jìn)展

武相鋒 劉韜 張倩

摘 要：糖尿病足是繼發(fā)于糖尿病終末期的下肢潰瘍?nèi)毖约膊?。促血管生成因子在糖尿病下肢缺血性疾病中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，不同促血管生成因子發(fā)揮的作用不盡相同。在缺血損傷區(qū)域的修復(fù)過(guò)程中，促血管生成因子的表達(dá)上升，參與組織缺血損傷區(qū)血管結(jié)構(gòu)的重建，改善局部血液循環(huán)，使組織缺血損傷得到修復(fù)。病理情況下，促血管生成因子參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與缺血/再灌注損傷關(guān)系密切，還可能誘導(dǎo)硬化斑塊破裂、增加能量的代謝消耗，產(chǎn)生不利影響。近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)研究的深入，促血管生成因子開始應(yīng)用于糖尿病足的治療中，逐漸成為糖尿病足新的治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：糖尿病足；促血管生成因子；再生醫(yī)學(xué)；缺血/再灌注損傷

中圖分類號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.007

文章編號(hào)：1006-1959（2018）20-0018-05

Abstract：Diabetic foot is an ischemic disease of the lower extremity ulcer secondary to the end stage of diabetes.The mechanism of action of angiogenic factors in diabetic lower limb ischemic diseases is very complex，and different pro-angiogenic factors play different roles.During the repair of ischemic injury，the expression of pro-angiogenic factors increases，participates in the reconstruction of vascular structures in the ischemic injury area，improves local blood circulation，and repairs tissue ischemic injury.In pathological conditions，pro-angiogenic factors are involved in the inflammatory cascade，which is closely related to ischemia/reperfusion injury.It may also induce plaque rupture，increase energy metabolism，and have adverse effects.In recent years，with the deepening of regenerative medicine research，pro-angiogenic factors have begun to be used in the treatment of diabetic foot，and have gradually become a new therapeutic target for diabetic foot.

Key words：Diabetic foot；Pro-angiogenic factor；Regenerative medicine；Ischemia/reperfusion injury

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病終末期常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，是由于糖尿病患者足部神經(jīng)病變致使下肢保護(hù)功能減退，大血管和微血管動(dòng)脈灌注不足導(dǎo)致微循環(huán)障礙而發(fā)生潰瘍和壞疽的疾病狀態(tài)，是糖尿病患者致殘，甚至致死的重要原因之一，不但給患者造成痛苦，還衍生了一系列社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題，給家庭及社會(huì)增添了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上，改善糖尿病足患者預(yù)后的干預(yù)措施包括手術(shù)干預(yù)、全身藥物治療和局部治療等[1]。糖尿病足治療的根本在于促進(jìn)局部潰瘍組織區(qū)域微動(dòng)脈的血管再生，從而改善局部組織的血液循環(huán)，恢復(fù)組織血液供應(yīng)，促進(jìn)局部缺血缺氧組織的再生及修復(fù)。因此促進(jìn)缺血組織的血管再生是治療糖尿病足的關(guān)鍵點(diǎn)。血管生成是指在原有的血管基礎(chǔ)上形成新的血管，普遍發(fā)生在組織生長(zhǎng)及損傷修復(fù)的過(guò)程中，是動(dòng)態(tài)的、生長(zhǎng)因子依賴的、缺氧誘導(dǎo)的過(guò)程。其廣泛參與了缺氧缺血損傷控制、再灌注損傷、側(cè)支循環(huán)建立等生理病理過(guò)程[2]。血管生成在糖尿病足中的作用機(jī)制比較復(fù)雜，促血管生成因子在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用，以下就糖尿病足治療中的促血管生成因子研究進(jìn)行綜述。

1 促血管生成因子機(jī)制概述

新生血管在組織損傷區(qū)域的生成被認(rèn)為是一種正常的損傷修復(fù)過(guò)程，其參與了缺血組織損傷區(qū)域的恢復(fù)[3]。組織中血管生成的主要誘導(dǎo)途徑可分為炎癥反應(yīng)和缺氧誘導(dǎo)兩個(gè)方面，其作用機(jī)制表現(xiàn)為組織損傷觸發(fā)免疫應(yīng)答，免疫細(xì)胞遷移至受損組織，恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)所參與的血管生成等方面。持續(xù)性的局部組織損傷，可以活化內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，同時(shí)募集炎癥細(xì)胞，釋放一系列促血管生成因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[4]。與此同時(shí)，蓄積的炎癥細(xì)胞、纖維成分會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙，引起局部組織缺氧，從而誘導(dǎo)血管生成[5]。大量研究顯示[6]，缺氧可以介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)傳導(dǎo)，激活血管生成。而組織損傷、炎癥是血管生成的啟動(dòng)因素，損傷炎癥引起的缺氧加速了這一過(guò)程。

在糖尿病足中，因局部缺血部位缺少血液灌注，出現(xiàn)廣泛的缺氧、組織損傷，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量的促血管生成因子釋放，從而激活血管生成[7]。局部組織缺氧刺激血管生成的發(fā)生，通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子的作用，啟動(dòng)促血管生成基因的轉(zhuǎn)錄[8]。在促血管生成因子的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞以及血管周圍細(xì)胞被激活，原有的血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）在缺血損傷部位發(fā)生降解和重構(gòu)，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)ECM定向遷移至新的部位隨之增殖和分化，最終形成新的基底膜和管腔結(jié)構(gòu)[9，10]。在持續(xù)性的缺氧損傷過(guò)程中，損傷區(qū)域組織釋放白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等炎性因子，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而引起組織損傷，最終導(dǎo)致缺氧的持續(xù)發(fā)展。炎癥是細(xì)胞缺血損傷后的基本生物學(xué)反應(yīng)，持續(xù)性的炎癥、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，會(huì)釋放大量的炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)通過(guò)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）激活核因子-kB（NF-KB）通路，激發(fā)血管生成[11，12]。

2 促血管生成因子

2.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） VEGF主要由單一基因編碼的同源二聚體糖蛋白構(gòu)成，可直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)、增殖以及分裂，進(jìn)而增加微血管通透性。VEGF作為血管形成的關(guān)鍵性刺激因子，在血管發(fā)生以及形成過(guò)程中起著中樞性的調(diào)控作用。缺氧、炎癥、組織細(xì)胞損傷等可以誘導(dǎo)VEGF等促血管生成因子表達(dá)增多，從而使血管增生、管腔擴(kuò)張、血管通透性增加等。在組織損傷早期階段，VEGF通過(guò)增加血管通透性等作用，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖及分化，重建側(cè)支循環(huán)，同時(shí)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，通過(guò)前列腺環(huán)素分泌等途徑，松弛血管平滑肌[13]，增加組織供氧量，從而減輕局部缺氧損傷。在正常血清中，VEGF的表達(dá)量較低，但在機(jī)體出現(xiàn)缺氧缺血損傷之后，局部組織VEGF及其受體的表達(dá)量會(huì)迅速上升，其通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase precursor-9，MMP-9）的裂解與膜結(jié)合的受體酪氨酸激酶配體作用，釋放可溶性肝細(xì)胞因子，從而動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）促進(jìn)血管生成，改善微循環(huán)。體外研究也證實(shí)，VEGF等促血管生成因子，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的生成[14]。在發(fā)生短暫缺血后，VEGF作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）激活下游信號(hào)通路，發(fā)揮抗凋亡、抗炎、促血管生成的作用，見圖1。

2.2血小板反應(yīng)素（Thrombospondins，TSPs） TSPs家族有 5 個(gè)成員，為細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，在哺乳動(dòng)物的多種生物過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、血管生成、傷口愈合等[15]。其中，TSP-1和TSP-2為抑制血管生成蛋白[16]。由于TSP-1和TSP-2抑制MMP-2和MMP-9的蛋白水解活化，這些TSP可能潛在地抑制TSP-3在心臟相關(guān)部位的表達(dá)[17]。TSP-4是一種分泌型蛋白，能與膠原、非膠原結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞遷移、增殖、連接、粘附以及血管生成、神經(jīng)發(fā)育、組織架構(gòu)、器官發(fā)育，通過(guò)介導(dǎo)TGF-β受體，活化smad3通路，正反饋使TSP-4表達(dá)增加[18]，促進(jìn)血管生成。有研究結(jié)果表明miR-142的缺失導(dǎo)致TSP-4的過(guò)度表達(dá)，將增強(qiáng)肝細(xì)胞癌的遷移和腫瘤血管侵襲。相反，對(duì)TSP-4敲降則會(huì)抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲，并抑制其誘導(dǎo)的血管生成[19]。通過(guò)在缺氧缺血所致的組織損傷治療中的應(yīng)用，TSP-4有望成為糖尿病足治療的新靶點(diǎn)。

2.3堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF） 有研究表明，在FontaineⅣ期臨界肢體缺血患者在植入單核細(xì)胞后肢體得到明顯恢復(fù)[20]。另外也有報(bào)道在b-FGF與單核細(xì)胞治療合并給藥，以及嚴(yán)格的感染控制下，慢性腎功能衰竭和嚴(yán)重足趾壞疽的糖尿病患者得以成功保肢[21]。有研究結(jié)果顯示在糖尿病并發(fā)外周動(dòng)脈疾病時(shí)，感染局部給予抗生素控制，合并使用b-FGF治療，在糖尿病足患肢的血管造影中可以觀察到新生血管的出現(xiàn)，說(shuō)明b-FGF的治療可能會(huì)達(dá)到改善患肢血供，恢復(fù)肢體功能的目的[22]。

2.4缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α） HIF-1α是調(diào)節(jié)對(duì)缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。研究結(jié)果顯示在高血糖的環(huán)境下，HIF-1α穩(wěn)定性和活化受到影響，導(dǎo)致HIF-1靶基因的表達(dá)在體內(nèi)和體外受到抑制，阻礙傷口愈合[23]。有數(shù)據(jù)表明在2型糖尿病中VEGF/VEGFR受體途徑受損，經(jīng)過(guò)表皮生長(zhǎng)因子刺激的間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)HIF-1α、VEGF/VEGF受體和eNOS途徑促進(jìn)損傷組織周圍區(qū)域血管形成，恢復(fù)局部組織血流狀態(tài)[24]。有研究顯示20（S）-原人參二醇（20（S）-protopanaxadiol，20（S）-PPD）通過(guò)PI3K/Akt/mTOR和Raf/MEK/ ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)激活p70S6K，增加HIF-1α合成，并通過(guò)HIF-1α介導(dǎo)的VEGF表達(dá)來(lái)刺激血管生成[25]。

2.5白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6） 大量研究表明IL-6可以促進(jìn)血管生成，IL-6可以直接誘導(dǎo)離體主動(dòng)脈環(huán)血管生成，以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，具有與VEGF相似的效力。但與VEGF不同的是，在IL-6刺激作用下新生的血管有缺陷的周細(xì)胞覆蓋[26]。研究顯示IL-6可能是參與結(jié)腸直腸癌的血管生成的關(guān)鍵的炎性細(xì)胞因子[27-29]，而更高水平的IL-6和VEGF-A能顯著增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，促進(jìn)糖尿病足缺血組織的恢復(fù)[30]。

2.6單核細(xì)胞趨化因子1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1） MCP-1是一種單核細(xì)胞趨化因子，可以對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用，其作用途徑包括超氧陰離子的誘導(dǎo)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和粘附分子的表達(dá)[31]。單核細(xì)胞進(jìn)入缺血組織受到許多因素包括趨化因子，如MCP-1和VEGF-A的調(diào)節(jié)[32]。但是，來(lái)自糖尿病患者的單核細(xì)胞顯示出特異性針對(duì)VEGF-A的趨化性缺陷[33]。高血糖誘導(dǎo)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1，并且被認(rèn)為是促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的誘因[31]。

2.7總結(jié) 目前促血管生成因子在糖尿病足中的作用機(jī)制尚不完全清楚，不同促血管生成因子發(fā)揮的作用不盡相同，表1從作用途徑、主要特點(diǎn)、抑制劑類型等方面對(duì)不同血管生成因子進(jìn)行比較。

3 展望

目前，在糖尿病足的治療過(guò)程中聯(lián)合應(yīng)用促血管生成因子的生物醫(yī)學(xué)方案是一種新的治療策略。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，在安全性方面，促血管生成因子在臨床應(yīng)用中并未增加腫瘤發(fā)生率；在有效性方面，促血管生成因子應(yīng)用后，許多實(shí)驗(yàn)指標(biāo)得以改善，局部缺血組織血流恢復(fù)，組織功能得到明顯改善[34]。促血管生成因子在糖尿病足治療中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，缺血損傷修復(fù)過(guò)程中，伴隨著促血管生成因子表達(dá)的增加，最終出現(xiàn)血管結(jié)構(gòu)增多及功能改善。有研究顯示，血管生成減少或促血管生成功能降低與促血管生成因子缺陷存在相關(guān)性[35]。促進(jìn)血管生成因子生理性的表達(dá)上升參與組織損傷修復(fù)、循環(huán)改善，但在病理情況下，促血管生成因子參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并與缺血/再灌注損傷關(guān)系密切，還可能誘導(dǎo)硬化斑塊破裂，內(nèi)出血以及增加能量的代謝消耗[36]。目前促血管生成因子在糖尿病足中的作用機(jī)制尚不完全清楚，需要開展更多的分子及細(xì)胞生物學(xué)研究，比如基因編輯等，使促血管生成因子聯(lián)合干細(xì)胞作為細(xì)胞藥物，通過(guò)介入等治療手段治療糖尿病足，深入探討其與其他因子及不同可移植細(xì)胞間的相互作用，進(jìn)一步分析構(gòu)建治療糖尿病足的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，為糖尿病足的治療提供更為安全有效的治療策略。

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收稿日期：2018-8-24；修回日期：2018-9-4

編輯/成森